腫瘤細胞各不相同，一網(wǎng)打盡談何容易

2018年4月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

1454607459743 【新聞事件】：今天《自然》雜志發(fā)表一篇利用單細胞測序技術(shù)分析結(jié)直腸癌瘤內(nèi)細胞異質(zhì)性的研究。這個研究使用的技術(shù)并非真正單細胞測序，而是經(jīng)過體外擴增程序，但作者說這個過程引入的變異可以忽略。作者用3位未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌患者提供的組織分成4-6段，以正常組織做對照，分析了瘤內(nèi)基因變異、DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄組、和對已知療法應(yīng)答的多樣性。不僅這三位患者的驅(qū)動變異不同（分別是BRAF、TP53、Kras），而且每個患者的腫瘤內(nèi)部不同細胞的變異也相差巨大，其中一個患者的一個克隆有40%變異在同一患者腫瘤的其它克隆沒有發(fā)生。不同克隆對已有藥物的敏感性也差別很大，IC50差別可達上千倍。據(jù)作者稱這是第一次在單細胞克隆水平同時多方面考察瘤內(nèi)異質(zhì)性。

【藥源解析】：異質(zhì)性是抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)困難、腫瘤難以根治的核心原因。如果腫瘤只是一個基因出了問題，那么即使是上千種疾病的組合現(xiàn)在估計也治愈了幾百種。但是正如這個研究顯示，腫瘤細胞基因組、表觀基因組不僅發(fā)生巨大變化（數(shù)萬種堿基取代變異、近百種重排），而且每個細胞的變異還各不相同。這一是為動物和細胞模型的建立增加了難度。現(xiàn)在用于藥物評價的細胞和動物模型相對均一，是否能代表單個患者腫瘤的主要克隆都難說，更不用說在人群水平治愈多數(shù)患者。二是如此繁雜的基因背景也令耐藥成為腫瘤治療的瓶頸之一，即使少數(shù)幸運應(yīng)答病人因為存在耐藥克隆也最終會出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療失敗。

作者說腫瘤細胞如此大規(guī)模變異可能是啟動了正常細胞存在、但活性很低的變異系統(tǒng)，但這個系統(tǒng)是在驅(qū)動變異之前還是之后啟動現(xiàn)在還不清楚，錯配修復(fù)功能缺陷之外的其它機理現(xiàn)在也知之甚少。這么大量、高度變異的細胞能在體內(nèi)生存發(fā)展仔細想想是個挺恐怖的現(xiàn)象。這篇文章的第一句話是“每個腫瘤都源自一個單一細胞”，這是體細胞變異學(xué)說的核心觀點。但是關(guān)于腫瘤起源還另一個理論叫做組織結(jié)構(gòu)場理論（TOFT），即認為組織環(huán)境發(fā)生變異在先，而基因變異和腫瘤只是這個變化的結(jié)果。如果不是有特殊的保護機制難以想象如此多樣化、與正常細胞結(jié)構(gòu)和功能相差如此懸殊的一群癌細胞各個都能逃避免疫系統(tǒng)巡查、利用能量代謝和其它生存機制而相對平安地存在，所以TOFT理論可能確實還有一定道理。

不管腫瘤到底是怎么產(chǎn)生的，同一患者瘤內(nèi)的高度異質(zhì)性說明一個一個清除腫瘤內(nèi)部千奇百怪的驢頭馬面而又不誤傷正常細胞是個幾乎無法完成的任務(wù)，干擾腫瘤微環(huán)境似乎是個更高效的策略。雖然這些腫瘤細胞各不相同，但它們可能依賴少數(shù)共同的保護機制，PD-1似乎就是其中之一。如果切斷PD-1信號通路，多數(shù)腫瘤都會有20%左右人群病情得到控制和逆轉(zhuǎn)。Keytruda甚至已被批準用于所有錯配修復(fù)失常腫瘤，考慮到上面提到的高度異質(zhì)性這是個相當(dāng)驚人的事實。現(xiàn)在制藥界的主要任務(wù)是搞清楚另外80%患者的腫瘤最怕失去哪些保護機制，目前的看法是即使對PD-1藥物無應(yīng)答患者失去PD-1后也變得更加脆弱。學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)正在全力以赴地尋找能配合PD-1藥物破壞腫瘤生存環(huán)境的藥物。

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