PD-1之赤壁之戰(zhàn)

2018年4月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天在芝加哥召開的AACR年會上默沙東和施貴寶分別公布了Keytruda與培美曲塞/鉑類藥物組合、Opdivo與Yervoy組合與標準化療比較在一線肺癌的三期臨床結(jié)果，同時這兩項研究也在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表。這兩個分別叫做KN189和CM227的頂級分析結(jié)果都在年初公布，但投資者并不知道詳細數(shù)據(jù)。KN189顯示加入Keytruda比單獨使用化療降低51%死亡風險，而且PD-L1高中低三組都受益、HR分別為0.42、0.55、0.59。這個組合在整體病人降低47%復(fù)發(fā)風險。CM227的兩個主要終點是TMB>10/MB組患者的PFS和PD-L1高低組的OS。在TMB>10人群O、Y組合（也稱NIPI組合）降低21%死亡風險、42%復(fù)發(fā)風險。雖然CM227也是成功試驗，但投資者認為綜合結(jié)果不如KN189。受此消息影響，默沙東上揚近3%、施貴寶下滑近8%。

【藥源解析】：這兩個試驗招募人群和試驗設(shè)計有諸多不同。KN189只招募非鱗癌、沒有按TMB分組、而且允許對照組進展后交叉用藥，而CM227包括鱗癌和非鱗癌、PFS用TMB分層、OS按PD-L1分層、進展后不允許交叉用藥。另外因為不是同一試驗所以病人基線可能存在其它區(qū)分，所以不能說明NIPI比Keytruda/化療組合差。但是這兩個組合可能永遠不會頭對頭比較，醫(yī)生使用藥物時只能根據(jù)已有信息，這令NIPI組合處于不利位置。

除了數(shù)字上的療效差異，CM227還有幾個不利因素。這個試驗最初設(shè)計并未用TMB分層，雖然在揭盲前得到FDA恩準改變設(shè)計、但這種做法得到的數(shù)據(jù)在過去難以作為產(chǎn)品上市根據(jù)。TMB>10/MB是個缺少根據(jù)的選擇因為通用高TMB閾值設(shè)在20，施貴寶這樣選擇可能是為了最大化適用人群。CM227的一個二級終點是比較Opdivo單方與化療比較，這個終點的人群選在TMB>13/MB，這就更令人匪夷所思。雖然PFS是按TMB分層、但OS卻按PD-L1分層，這也遭到一些質(zhì)疑。TMB如果真能預(yù)測應(yīng)答那么OS也應(yīng)該按這個標記分組。TMB雖然現(xiàn)在看比較可靠，但還需要進一步確證。即使NIPI組合根據(jù)這個試驗可以上市在真實世界，使用中也面臨一些挑戰(zhàn)。現(xiàn)在肺癌有近30種常見變異，而這些變異不大可能免疫原性都一樣，所以變異數(shù)量固然重要但是哪些變異可能更重要。測量這些變異不僅比測PD-L1貴很多（估計10倍），更主要的是測試變異需要更長時間，據(jù)估計需要2-6周，這對于晚期肺癌患者治療是個障礙。

Opdivo在這個人群缺少單方活性也是一個不利因素。最近KN042顯示Keytruda比化療在PD-L1>1%的一線肺癌患者延長總生存期，但Opdivo現(xiàn)在尚未顯示單方優(yōu)勢，CM026的亞組分析顯示Opdivo單方在PD-L1高表達人群也無生存優(yōu)勢。Yervoy也沒有肺癌單方優(yōu)勢，所以NIPI組合將面臨更嚴格的審查。雖然CM227通過TMB過濾達到PFS終點，比阿斯列康的同類組合好一點，但現(xiàn)在尚未OS數(shù)據(jù)，如果不能顯示OS優(yōu)勢將面臨嚴重挑戰(zhàn)。另外Yervoy價格很高、但毒性比化療也不低，而培美曲塞即將專利過期，這也對NIPI不利。CM227包括鱗癌所以如果批準人群更大，這是個優(yōu)勢。

施貴寶最先證明CTLA4和PD-1抗體的臨床有效性，這是一個巨大貢獻、也是一個很大競爭優(yōu)勢，如同田徑比賽提前起跑。但是an edge isn’t forever，雖然Opdivo在多數(shù)適應(yīng)癥與Keytruda不相上下、但在一線肺癌這個類似赤壁之戰(zhàn)的關(guān)鍵戰(zhàn)役卻表現(xiàn)不盡人意。現(xiàn)在業(yè)界對這個結(jié)果的起因莫衷一是，今天福布斯在做民調(diào)給出四種可能即試驗設(shè)計、運氣、結(jié)果不可靠、K藥本來好于O藥。過兩天可以從測驗結(jié)果看看多數(shù)人的看法。今天也公布了另外兩個PD-1藥物的重要試驗。其中Opdivo在更早人群、手術(shù)前患者降低43%術(shù)后復(fù)發(fā)風險，而IMpower150的亞組分析顯示Tecentriq在EGFR、ALK變異患者也顯示較高活性。這些數(shù)據(jù)顯示PD-1藥物可能令更多患者受益。

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