蛋白降解技術(shù)2.0

2018年4月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天蛋白降解企業(yè)Cedilla宣布獲得Thirdrock的5620萬美元A輪融資，將利用蛋白降解技術(shù)開發(fā)靶向非成藥蛋白藥物。Cedilla與其它依靠PROTAC技術(shù)平臺(tái)的蛋白降解企業(yè)如Arvinas、C4不同，并不是開發(fā)通用蛋白降解技術(shù)，而是針對(duì)不同靶點(diǎn)的降解動(dòng)力學(xué)選擇調(diào)控點(diǎn)降低其穩(wěn)定性，而被細(xì)胞內(nèi)已有的降解機(jī)制發(fā)現(xiàn)、降解。所以Cedilla將使用傳統(tǒng)意義上的小分子藥物，而不是分子量更大、PK較差的PROTAC。據(jù)說現(xiàn)在已有8個(gè)早期項(xiàng)目在進(jìn)行。

【藥源解析】：過去兩年是以PROTAC為核心的蛋白降解技術(shù)爆發(fā)時(shí)期，該技術(shù)在靶點(diǎn)確證、口服吸收、晶體結(jié)構(gòu)、選擇性提高等幾個(gè)前沿最近都有突破性進(jìn)展。但是PROTAC需要同時(shí)與目標(biāo)蛋白和一個(gè)E3結(jié)合酶結(jié)合，而現(xiàn)在的技術(shù)主要是把兩個(gè)配體用化學(xué)鏈連接成一個(gè)PROTAC分子，所以注定分子量大、柔韌性高，過膜和代謝穩(wěn)定性都面臨挑戰(zhàn)。當(dāng)然因?yàn)镻ROTAC的催化降解機(jī)理令這個(gè)障礙比傳統(tǒng)小分子藥物要小，但畢竟還是一個(gè)技術(shù)障礙。

Cedilla公開的信息不多，但據(jù)其網(wǎng)站資料顯示該技術(shù)主要依賴對(duì)蛋白穩(wěn)定性調(diào)控系統(tǒng)的干擾。有些小分子藥物如雄激素受體拮抗劑可以誘導(dǎo)該受體降解，但這種發(fā)現(xiàn)都是偶然遇到。Cedilla希望把這類發(fā)現(xiàn)更加系統(tǒng)化，或者直接與蛋白結(jié)合、或通過干擾蛋白的表達(dá)后修飾而降低其穩(wěn)定性。另外一個(gè)策略是干擾目標(biāo)蛋白在體內(nèi)穩(wěn)定存在所需要的蛋白/蛋白復(fù)合物，令目標(biāo)蛋白成為孤家寡人（orphaning）而被降解系統(tǒng)識(shí)別降解。當(dāng)然所以這些技術(shù)都需要評(píng)價(jià)系統(tǒng)支持，Cedilla號(hào)稱有一個(gè)蛋白組穩(wěn)定性評(píng)價(jià)系統(tǒng)可以分析大量蛋白的穩(wěn)定性和其降解機(jī)理。

和PROTAC比較Cedilla的優(yōu)勢是不需要分子很大的雙功能PROTAC，但缺點(diǎn)是每個(gè)靶點(diǎn)都需要單獨(dú)研究其穩(wěn)定存在的機(jī)理、并通過篩選找到干擾物質(zhì)，這將是個(gè)耗時(shí)耗力的模式。雖然理論上仍然只需要催化量藥物，但動(dòng)力學(xué)上更復(fù)雜，很多細(xì)節(jié)需要時(shí)間去研究。PROTAC最吸引人的特征之一是可以在一定程度上改善選擇性，因?yàn)榕c多個(gè)類似蛋白結(jié)合的PROTAC通常只降解部分蛋白。這個(gè)優(yōu)勢在Cedilla技術(shù)中將不復(fù)存在。

蛋白降解技術(shù)的出現(xiàn)是因?yàn)槎鄶?shù)蛋白靶點(diǎn)無法被傳統(tǒng)小分子或抗體藥物調(diào)控，前者受選擇性、過膜性限制，后者目前只能調(diào)控細(xì)胞外靶點(diǎn)。雖然RNA技術(shù)最近也進(jìn)展迅速，但現(xiàn)在還只能在個(gè)別靶點(diǎn)顯示足夠成藥性。Cedilla的技術(shù)和另外一個(gè)間接調(diào)控非成藥蛋白技術(shù)、Warp Drive Bio的SMART在一定程度上類似，SMART的成長歷程對(duì)Cedilla可能是個(gè)benchmark。最近小分子藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入瓶頸期，這些新技術(shù)的出現(xiàn)可能令這個(gè)傳統(tǒng)的支柱板塊重振雄風(fēng)。