Ozanimod發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物，Hemlibra遭遇中和抗體

2018年4月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國神內(nèi)科學院年會上新基公布了其多發(fā)性硬皮癥藥物ozanimod的三期臨床結(jié)果，其中談到這個藥物的一個活性代謝產(chǎn)物，這令分析家聯(lián)想到今年新基得到FDA拒絕提交（refusal to file， RTF）信件的事件。如果這個活性代謝產(chǎn)物需要更嚴格鑒定，ozanimod上市可能推遲1-2年。同一天羅氏宣布其血友病藥物Hemlibra的一位參與三期臨床試驗患者出現(xiàn)了中和抗體，因此已經(jīng)停止了使用該藥物。Hemlibra和ozanimod都是預(yù)期峰值銷售在50億美元的超級重磅藥物，先后在上市或接近上市遭到研發(fā)小鬼伏擊凸顯新藥開發(fā)的艱難。

【藥源解析】：Ozanimod是新基產(chǎn)品線中最重要資產(chǎn)，但今年3月受到FDA的RTF處理，令業(yè)界頗為吃驚，新基當天股票下滑近10%。FDA當時說經(jīng)過初步審查這個NDA申請的臨床前和臨床藥理部分存在空白，現(xiàn)在分析家認為這個空白可能就是今天公布的這個活性代謝產(chǎn)物。小分子藥物最好一日一次口服，所以半衰期一般在幾個小時。太長導(dǎo)致藥物蓄積、太短使用不方便。藥物代謝主要是通過肝和腎，肝臟主要把小分子氧化降解、然后通過腎臟排出。肝代謝產(chǎn)物可能有多個、有的可能有毒性，所以濃度達到一定水平的代謝產(chǎn)物都需要做毒理實驗。臨床前動物和人體的代謝酶通常有差異，所以有些代謝產(chǎn)物是人特有的，這些代謝物要盡早找到和鑒定。這種到了開發(fā)晚期才發(fā)現(xiàn)的活性代謝產(chǎn)物可能延遲產(chǎn)品上市。

Hemlibra則是羅氏產(chǎn)品線中最重要資產(chǎn)，去年上市用于治療某些A型血友病。大分子藥物雖然沒有活性代謝產(chǎn)物問題，但中和抗體是個性質(zhì)類似的障礙。因為抗體藥物要識別一個內(nèi)源性蛋白（Hemlibra同時結(jié)合IXa和X因子）所以本身有很多外源性物質(zhì)特征，這可能誘發(fā)中和抗體生成而失去療效。Hemlibra本身是用于產(chǎn)生VIII因子抗體的血友病患者，但卻也誘導(dǎo)中和自己的抗體。當然有VIII因子抗體的血友病患者比例很高（約20%），但Hemlibra目前已經(jīng)用于600多人只發(fā)現(xiàn)這一例中和抗體事件。

昨天Acadia的帕金森氏癥伴隨躁狂藥物Nuplazid上市一年后因有病人死亡又遭到FDA調(diào)查其的安全性問題，今年羅氏也曾公布有5人使用Hemlibra后死亡。雖然沒有證據(jù)顯示這些死亡事件與這兩個藥物使用有直接關(guān)聯(lián)，但是這肯定影響藥物的使用。Ozanimod的活性代謝產(chǎn)物和Hemlibra的中和抗體也同樣是新藥前進路上的路障。這些事件很難在開發(fā)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測，所以如同隱身的定時炸彈更令投資者提心吊膽。新藥開發(fā)如同西天取經(jīng)，沒從佛祖手里拿到真經(jīng)U盤前什么都可能發(fā)生。新藥即使上市又被撤市的事件也時有發(fā)生，2008年惠氏因其開發(fā)的甲氧氯普胺專利過期后Conte生產(chǎn)的仿制藥出現(xiàn)安全性事件被判承擔部分責任。新藥開發(fā)15年懷胎、10年利潤、一生責任，且行且珍惜。

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