組合化學(xué)2.0：DNA編碼化合物庫

2018年4月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表一篇有關(guān)DNA編碼化合物庫（DEL）的文章，介紹了DEL技術(shù)的基本概念、當(dāng)前業(yè)界態(tài)度、面臨挑戰(zhàn)、和成功案例。這個(gè)技術(shù)可以算是組合化學(xué)2.0，最關(guān)鍵改進(jìn)是用DNA作為編碼。現(xiàn)在業(yè)界普遍接受這個(gè)技術(shù)的威力，多家大藥廠與DEL企業(yè)開始合作。但是DEL也只是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)手段之一，有其特有的合成、篩選限制。和基本失敗的組合化學(xué)不同，DEL已經(jīng)有幾個(gè)成功案例，最著名的是葛蘭素的RIP1抑制劑。

【藥源解析】：從80年代起高通量篩選（HTS）就成為先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的主要手段，但是很多靶點(diǎn)無法通過HTS找到先導(dǎo)物。制藥界想出幾個(gè)解決辦法。一是組合化學(xué)，這個(gè)策略的主要目的是通過增加化合物數(shù)量提高成功率。HTS現(xiàn)在一般也就篩選100萬化合物，但即使早期的組合化學(xué)一鍋也可以合成幾百萬化合物。90年代末Schreiber曾經(jīng)一鍋合成200萬天然產(chǎn)物類似物，當(dāng)時(shí)的威脅不亞于現(xiàn)在的AI，大家覺得藥物化學(xué)家都可以洗洗睡了。但是這個(gè)數(shù)量顯然還不足以產(chǎn)生足夠高質(zhì)量先導(dǎo)物，主要原因是受合成技術(shù)限制這些化合物都很相似。DEL把組合化學(xué)的容量提高了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，幾十億化合物庫司空見慣，最新的DEL庫化合物數(shù)目可達(dá)40萬億。雖然這些化合物也很相似，但是因?yàn)閿?shù)量極大所以達(dá)到實(shí)用水平。

另一個(gè)解決HTS低成功率的技術(shù)是基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）。這是和DEL幾乎邏輯相反的一個(gè)思路，即通過篩選少數(shù)多樣化片段化合物尋找苗頭化合物，然后通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）快速改善苗頭化合物性質(zhì)。如果說DEL是深度搜尋一個(gè)狹小化學(xué)空間，那么FBDD則是膚淺搜索一個(gè)廣闊化學(xué)空間。DEL因?yàn)橐呀?jīng)對(duì)一塊地進(jìn)行了地毯式轟炸，苗頭化合物繼續(xù)優(yōu)化空間有限。而FBDD因?yàn)槊珙^化合物活性較低，所以必須有靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)才能比較快速優(yōu)化。理想的尋找先導(dǎo)物技術(shù)應(yīng)該能深度搜索廣闊化學(xué)空間，但這樣技術(shù)現(xiàn)在還不存在。所以只能深度、廣度取其一，然后再優(yōu)化，此事古難全。

這兩個(gè)技術(shù)與HTS的篩選模式也不同。DEL因?yàn)槭呛Y選大量化合物的混合物，所以只能用結(jié)合力篩選（即觀察哪些化合物能粘在目標(biāo)靶點(diǎn)上）。這雖然比HTS用的FRET、TSA、酶反應(yīng)等技術(shù)更簡(jiǎn)單，但你想用復(fù)雜技術(shù)你也做不到。但是DEL可以同時(shí)篩選很多靶點(diǎn)、也可以同一靶點(diǎn)用不同模式篩選（如加入內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)物質(zhì)如ATP）。而FBDD也難以用HTS的篩選技術(shù)，更經(jīng)常依靠SPR、NMR等物理方法。

雖然DEL已經(jīng)找到一些高質(zhì)量先導(dǎo)物，F(xiàn)BDD已經(jīng)上市幾個(gè)藥物，但是HTS依然是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)支柱。主要原因是HTS找到的苗頭化合物活性、優(yōu)化空間都比較合適，另外適合HTS的篩選技術(shù)也更多樣。先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)是藥物開發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，但是也只是一個(gè)環(huán)節(jié)而已。這一步做的再好也不能保證成功發(fā)現(xiàn)新藥，去年DEL先驅(qū)Ensemble關(guān)門就是一個(gè)實(shí)例。Drug discovery is biology’s world, everyone else just live in it。

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