諾華AMD新藥顯示12周療效

2018年5月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾華公布了其VEGF抗體RTH258（brolucizumab）的兩個三期臨床的二級分析， RTH258只需每12周給藥一次（q12w）就與再生元的超級重磅藥物Eylea （aflibercept）比顯示非劣效。這兩個試驗結(jié)果去年就公布了，57%和52%病人在loading劑量后只需使用q12w給藥頻率，而只有30%的Eylea可以使用這個給藥頻率。今天的分析顯示loading劑量后患者有87%和83%可能只需使用q12w即可。

【藥源解析】：AMD是一個高發(fā)老年病，據(jù)估計有2500萬人有不同程度的AMD，美國有200萬病人。隨著人口老齡化這個疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相對輕微，濕性AMD則惡性程度較高，是造成視力喪失的主要原因。濕性AMD的一個主要病理特征是血管無序增生，現(xiàn)在認為VEGF驅(qū)動的上皮細胞增生和PDGF驅(qū)動的毛細血管增生是重要生理基礎(chǔ)。已有的藥物除了激素主要是VEGF抗體，但是因為眼底給藥侵入性很強、十分不方便，所以降低給藥頻率是一個關(guān)鍵技術(shù)難題。

早期的Lucentis是4周給藥一次，后來Eylea延長到8周。現(xiàn)在再生元正在根據(jù)回顧性分析申請把Eylea標(biāo)簽改成q8w，申請已經(jīng)被FDA受理，PDUFA日期為今年8月11日。但是RTH258的這兩個試驗是前瞻性試驗，所以數(shù)據(jù)更可靠。回顧性分析缺點之一是時間零點定義模糊，如果你對時間區(qū)段有多種選擇，那么容易出現(xiàn)假陽性（即使總體無效也可能在某時間段內(nèi)顯示有效）。據(jù)諾華說Eylea沒有第一年數(shù)據(jù)、第二年顯示q12w有效，但第三年又回到q8w的給藥頻率。

RTH258和Lucentis一樣都是人源化的單練抗體片段，但分子量只有26K，而Lucentis分子量是50K。Eylea是一個與VEGF結(jié)合的融合蛋白，分子量高于100K，而Avastin分子量更高、為150K。分子量低可以改善溶解度，而眼底注射每次給藥體積是有上限的。RTH258一次注射50微升可以給藥6毫克，而同樣注射50微升競爭產(chǎn)品的活性藥物量較低。低分子量的另一個優(yōu)勢是高摩爾濃度，同樣劑量低分子量藥物的摩爾濃度更高。這兩個因素令RTH258的使用更方便。

AMD市場巨大，現(xiàn)在藥物療效有限、使用不方便。AMD作為老年退行性疾病機理復(fù)雜，新機理藥物研發(fā)進展緩慢。最引人注目的新機理藥物是特異性與PDGF-BB結(jié)合的寡聚核酸藥物Fovista，但過去幾年已經(jīng)失敗三個三期臨床。藥廠退而求此次改善已有藥物的使用方便性，但這也不是一件容易的事情。很多納米新劑型都在研究中，RTH258則和已有藥物有本質(zhì)不同。RTH258據(jù)稱是最領(lǐng)先的單鏈抗體藥物，雖然是me-too藥物但因引入新技術(shù)創(chuàng)新程度與FIC相當(dāng)。RTH258對Eylea是個威脅，但至少18個月后才能上市。如果RTH258能上市把給藥頻率從q8w降到q12w，那么對患者將是巨大幫助。