新藥世界末日，諾亞方舟在哪？

2018年5月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾華的Kelvin Stott發(fā)表了第二篇有關(guān)制藥工業(yè)過時商業(yè)模式的文章。這篇文章預(yù)測如果沒有脫胎換骨的變化，制藥業(yè)從2020開始就要開始做賠本生意、即回報低于投入。他預(yù)測如果依靠持續(xù)改進，現(xiàn)在至少要把研發(fā)效率/投資回報率持續(xù)每年提高20%才能逆轉(zhuǎn)過去30年內(nèi)部回報率（internal rate of return, IRR）線性下降趨勢、轉(zhuǎn)為增長。如果依靠一次性單個顛覆性技術(shù)，即使這個技術(shù)增加5倍（400%）研發(fā)效率也只能延遲20年的IRR下滑、而不會逆轉(zhuǎn)這個趨勢。他認為靶點的缺乏是最大瓶頸，而增加大分子藥物過膜性是最可能產(chǎn)生顛覆性進展、諾亞方舟式的技術(shù)突破。

【藥源解析】：在大量熱錢涌入生物技術(shù)領(lǐng)域之際，說世界末日如此之緊迫有點與現(xiàn)在的歌舞升平不太合拍。這個分析盡管有值得商榷的地方，但確實值得業(yè)界人士認真思考。過去20年已有多家大藥廠被收編，失敗的生物技術(shù)公司更是無數(shù)。他統(tǒng)計的30年IRR線性下降、ROI指數(shù)下降的數(shù)據(jù)和其它機構(gòu)的數(shù)據(jù)基本吻合，這個趨勢如果繼續(xù)確實后果嚴重。先摘低懸果實、標準療法提高增加新藥上市難度帶來的邊際遞減效應(yīng)不可否認。更精彩的百米比賽比跆拳道更早進入奧運項目，而百米紀錄越來越難打破。

當然他這個分析也有一些硬傷。優(yōu)質(zhì)靶點缺乏是現(xiàn)在的主要瓶頸這一點沒人反對，但是他對靶點的估計有點粗糙。他說2萬已知蛋白有1.5萬與疾病無關(guān)這是根據(jù)現(xiàn)在的靶點發(fā)現(xiàn)、確認技術(shù)，不等于這1.5萬蛋白永遠成不了藥物靶點。PD-1與腫瘤并無直接關(guān)系，但是最優(yōu)質(zhì)的抗癌靶點，很多IO靶點都是這樣。阿司匹林、二甲雙胍是最簡單的化合物，但治療功能100年還沒有完全開發(fā)完，盡管這些藥物的靶點是什么還不十分肯定。偉哥本來作為心血管藥物開發(fā)，但掙錢的是毫不相關(guān)的ED。所以他多次打折得到的1265個尚未開發(fā)可成藥靶點的推測并不可靠。盡管現(xiàn)在靶點發(fā)現(xiàn)、確定技術(shù)很多，但都是在現(xiàn)有的模式下，假陽性、假陰性很多。如果有人源化動物模型很多靶點可能起死回生。

他說尚無PPI藥物上市顯然不準確，Venatoclax是絕對的PPI藥物。通用型提高過膜性肯定是個關(guān)鍵技術(shù)，但能對整體研發(fā)效率產(chǎn)生多大影響不好估計。ADC和內(nèi)源性激素偶聯(lián)藥物如葉酸藥物偶聯(lián)可以算作這樣的技術(shù)平臺。雖然ADC目前只限于活性極高細胞毒+針對變異表面蛋白的狹窄成藥空間，但已經(jīng)上市幾個藥物說明這類技術(shù)至少理論上是可行的。另外現(xiàn)在還有多個新技術(shù)如PROTAC和Cedilla的孤兒化蛋白降解技術(shù)、Warp Dive Bio的SMART、和傳統(tǒng)的不可逆抑制劑都在一定程度會擴大成藥靶點空間。RNA、基因療法、細胞療法也基本與傳統(tǒng)的成藥性概念無關(guān)。諾亞方舟不只一艘，但是制藥業(yè)確實需要把有限資源用在尋找這些救命船上，而不是浪費在在第100個PD-1的開發(fā)上。

隨著人口老齡化和社會財富的增長醫(yī)藥開支還有上升空間，生物制藥還是一個重要的投資方向。IRR持續(xù)下降的一個原因可能是不該參與的資本與技術(shù)持續(xù)加入到競爭中來，而有些老企業(yè)也未能與時共進。不該來的來了，該走的還沒走。新藥不太可能象膠卷一樣被淘汰，現(xiàn)在尚未有跡象表明其它技術(shù)可以代替藥物大規(guī)模治療疾病。而新藥如同比賽，總有冠亞軍。雖然療效顯著的藥物更容易獲得支付部門的支持，但在一定支付容量下基本是矮子里拔將軍，總會有新藥獲得高額回報。更嚴重的問題是成本的持續(xù)攀升，制藥工業(yè)確實需要降低失敗率以降低成本。制藥的事兒永遠不象悲觀者想的那么悲觀，也不象樂觀者想的那么樂觀，更不象預(yù)言者想的那么肯定。

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