K粉愿浪子回頭，新藥需海納百川

2018年5月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天強生和旗下楊森制藥公布了其右旋氯胺酮鼻腔給藥制劑兩個三期臨床的頂層分析數(shù)據(jù)。在一個成人頑固性抑郁（對至少兩種抗抑郁藥物耐受）試驗中，兩個劑量右旋氯胺酮（56、84毫克）與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用比與安慰劑聯(lián)用更有效快速顯著改善抑郁癥狀，第28天MADRS分值下降4點（P=0.01）。第二個試驗招募65歲以上患者，右旋氯胺酮與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用比與安慰劑聯(lián)用改善抑郁癥狀，第28天MADRS分值下降3.6點，但區(qū)分未達到統(tǒng)計顯著（p=0.029預(yù)先設(shè)置閾值為0.025）。MADRS分值下降1.9點即可認(rèn)為有臨床價值。

【藥源解析】：氯胺酮是常見的毒品之一，成癮性和危害廣為人知。最近毒品浪子回頭為病人做貢獻的事件頻繁發(fā)生。GW的大麻二酚（CBD）也正在申請上市用于兩種罕見癲癇病。雖然CBD成癮性很低，但畢竟來自大麻、在美國還是一級管制藥品。Zogenix的低劑量氟苯丙胺也在Dravet綜合癥顯示非常優(yōu)良的療效，有望近期上市。氟苯丙胺曾經(jīng)作為減肥藥造成不少心臟瓣膜損傷，令惠氏損失上百億美元。歷史上最有名的改邪歸正藥物當(dāng)屬反應(yīng)停類似物，沙利度胺在專利過期前有望成為超過PD-1的腫瘤第一大藥。

成癮性是現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)必須優(yōu)化的指標(biāo)，心臟損傷更嚴(yán)重，毒品成為藥物一方面反映現(xiàn)在尋找新藥機制的不成熟，另一方面也反映有些疾病還是極度需要有一定療效的新藥、盡管有一定風(fēng)險。這些藥物不是通過主流發(fā)現(xiàn)流程發(fā)現(xiàn)、開發(fā)的，而是來自臨床使用中的偶然發(fā)現(xiàn)。氯胺酮是個幾十年的老藥，現(xiàn)在還在作為麻醉藥使用。2000年左右耶魯?shù)尼t(yī)生發(fā)現(xiàn)低劑量靜脈滴注可以快速緩解抑郁癥狀，后來NIH的幾個非對照小型臨床試驗證實了這個療效。強生選擇其中一個對映體的一個特殊制劑開發(fā)，可能是為了獲得一定專利保護，當(dāng)然鼻腔給藥也比靜脈滴注用起來更方便。氟苯丙胺也是在發(fā)現(xiàn)心臟毒性之前的使用中發(fā)現(xiàn)對罕見頑固癲癇病療效很好，后來即使撤市仍然被Zogenix開發(fā)。這些游走在黑白兩道的藥物通常是針對嚴(yán)重未滿足醫(yī)療需求。右旋氯胺酮如果上市將成為50年來第一個新機理治療頑固抑郁藥物，而Dravet綜合癥現(xiàn)在尚無有效藥物。

前天講到有人計算現(xiàn)在的可開發(fā)靶點數(shù)量已經(jīng)非常有限，但這些藥物的成功說明成藥空間不僅限于確證靶點。氯胺酮官方機理是NMDA受體調(diào)控劑，但AZN選擇性更好的該機理藥物卻在三期臨床失敗。氟苯丙胺說是5HT2B激動劑，但從結(jié)構(gòu)看和氯胺酮類似、選擇性不可能很高。CBD從結(jié)構(gòu)看也是機理復(fù)雜。在現(xiàn)代藥物研發(fā)體系成立之前，從臨床使用發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥曾是新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一，但這個新藥發(fā)現(xiàn)途徑越來越淪為非主流。隨著上市藥物的持續(xù)增加、病人數(shù)量和藥物使用時間的延長、并發(fā)癥的增加，臨床中發(fā)現(xiàn)上市藥物新功能的幾率應(yīng)該越來越高。遺憾的是支持這類藥物發(fā)現(xiàn)的研發(fā)體系卻沒有與時俱進，醫(yī)生越來越忙、沒有時間仔細觀察本適應(yīng)癥以外的變化。這樣發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物也很難被納入現(xiàn)在的研發(fā)體系，優(yōu)化開發(fā)效率都不如機理明確的HTS先導(dǎo)物。在IRR即將進入負數(shù)區(qū)的今天，不拘一格降人才顯得更加重要。如果毒品愿意浪子回頭，業(yè)界應(yīng)該海納百川。

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