脂溶性與半衰期弱相關(guān)，五規(guī)則20年再回首

2018年5月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近基因泰克的科學(xué)家發(fā)表一篇有關(guān)化合物脂溶性與半衰期關(guān)系的文章（ACS Medchem Lett.）。這篇文章分析了基因泰克內(nèi)部4767個(gè)中性化合物（非離子化合物）的大鼠半衰期與脂溶性的關(guān)系，得出結(jié)論只降低脂溶性并不能有效延長(zhǎng)半衰期。因?yàn)橹苄缘偷幕衔镫m然清除率較低，但體積分布也較低，所以凈結(jié)果不顯著。更有效的辦法是阻斷代謝熱點(diǎn)，并給出一些經(jīng)驗(yàn)性延長(zhǎng)半衰期規(guī)則，如把C-H變成C-CF3平均延長(zhǎng)2倍半衰期等。

【藥源解析】：半衰期是一個(gè)重要的藥物優(yōu)化指標(biāo)。多數(shù)藥物需要在一定時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)保持一定濃度才能起效、但如果某段時(shí)間濃度太高又可能產(chǎn)生毒性。所以藥物通常要每隔一段時(shí)間服用一次，即避免短時(shí)間濃度太高產(chǎn)生毒性也保證長(zhǎng)時(shí)間有足夠濃度以保證療效。因?yàn)橐蝗找淮慰诜缽男宰詈茫园胨テ谝话阍?0個(gè)小時(shí)上下比較合適。太長(zhǎng)可能蓄積、太短使用不方便，也有陰謀論認(rèn)為半衰期太長(zhǎng)則每片價(jià)格增高、不好向消費(fèi)者交代。半衰期由兩個(gè)參數(shù)決定，即清除率和體積分布。通常認(rèn)為降低清除率比增加體積分布更能在延長(zhǎng)半衰期同時(shí)避免其它不良后果如副作用增加，所以是更好的優(yōu)化策略。

21年前Lipinski提出了著名的五規(guī)則（RO5）。他分析當(dāng)時(shí)進(jìn)入二期臨床的小分子化合物，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)這些高質(zhì)量化合物符合所謂的五規(guī)則，即分子量小于500、clogP計(jì)算疏水常數(shù)小于5、氫鍵受體少于5、供體少于10。他認(rèn)為之所以多數(shù)臨床藥物遵守RO5是因?yàn)檫@樣的化合物吸收和水溶性更好，后來(lái)被其他人夸大為PK更好。這個(gè)規(guī)則本身是個(gè)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，水溶性、過(guò)膜性與RO5參數(shù)關(guān)聯(lián)并無(wú)堅(jiān)實(shí)數(shù)據(jù)支持。絕大多數(shù)二期以后化合物遵守RO5不等于RO5化合物更容易成藥、也不等于PK更好、甚至不等于吸收和溶解度更好，因?yàn)榭赡芙^大多數(shù)二期前的化合物也遵守RO5、但這個(gè)數(shù)據(jù)很難得到。當(dāng)時(shí)的分析也把抗生素等天然產(chǎn)物排除在外，因?yàn)檫@些化合物可能是通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸吸收。

今天的這篇文章顯示RO5還是一個(gè)比較粗糙的規(guī)則。盡管這是一個(gè)物種（大鼠）、僅限于中性化合物的PK數(shù)據(jù)，但仍然具有較大普遍性。脂溶性高通常更容易被氧化（Cyp P450的功能就是把非極性化合物氧化成極性化合物然后從體內(nèi)清除），所以以前至少我認(rèn)為這是RO5中clogP<5的生物學(xué)基礎(chǔ)。但是今天這個(gè)研究表明和熱力學(xué)的熵焓互補(bǔ)原則類似，清除率與體積分布也存在互補(bǔ)關(guān)系。降低脂溶性雖然降低清除率但也降低體積分布、所以對(duì)半衰期影響有限。當(dāng)然高脂溶性化合物的水溶性、選擇性較差還是事實(shí)，所以藥物脂溶性不宜過(guò)高。阻斷代謝熱點(diǎn)雖然有效，但如果代謝熱點(diǎn)過(guò)多，即使阻斷所有熱點(diǎn)你也可能得到一個(gè)Cyp抑制劑。提高對(duì)Cyp選擇性還是最好的策略。

RO5可能是過(guò)去20年對(duì)藥物化學(xué)影響最大的理論之一，但隨著更深入研究的出現(xiàn)，RO5的適用性和生物學(xué)詮釋也在不斷調(diào)整。2002年葛蘭素的Daniel Veber指出分子量并非影響吸收的根本原因，而分子柔韌性才是（以旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)目為標(biāo)準(zhǔn)）。之所以分子量大的化合物吸收不好是因?yàn)橐话愀叻肿恿炕衔镆沧杂啥雀蟆?010年前后Paul Dolson和Doug Kell提出一個(gè)更顛覆性的概念，他們認(rèn)為絕大多數(shù)藥物是通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸被吸收和進(jìn)入細(xì)胞的。RO5化合物更容易被吸收不是因?yàn)楦菀状┻^(guò)細(xì)胞膜，而是結(jié)合這樣化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白更多。RO5的初衷是簡(jiǎn)單明了，但這些簡(jiǎn)單分子性質(zhì)背后的科學(xué)卻比原來(lái)想象的要復(fù)雜很多。不過(guò)RO5令業(yè)界對(duì)PK更加關(guān)注、成為最核心的藥物優(yōu)化指標(biāo)之一，這一點(diǎn)功不可沒(méi)。

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