2018 ASCO前瞻

2018年5月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天2018年的ASCO年會摘要上線，很多生物制藥投資者和評論家紛紛尋找今年亮點。雖然這屆年會有近4萬人參加和數(shù)千摘要，但一年來也只有一些零星進展。最主要的進展應(yīng)該算是泛腫瘤RET抑制劑，LOXO繼去年TRK抑制劑在TRK陽性患者產(chǎn)生高應(yīng)答率后、今年公布的RET抑制劑LOXO-292在一個小型RET融合陽性患者臨床產(chǎn)生69%應(yīng)答率，與競爭對手Blueprint的類似藥物BLU-667類似。ARMO的IL10-Peg制劑AM0010在胰腺癌產(chǎn)生16%應(yīng)答，強生的FGFR抑制劑erdafitinib在膀胱癌產(chǎn)生42%應(yīng)答率、80%疾病控制率，也相當(dāng)不錯。而被寄予厚望的ICOS激動劑抗體、Jounce的JTX-2011無論單方和與PD-1組合都應(yīng)答率很低（~10%）、令人失望。NKTR214的應(yīng)答率隨著觀察時間推移應(yīng)答率有所下降，股票也有小幅下滑。針對BCMA的CAR-T藥物BB2121有兩例完全應(yīng)答病人死亡，令人匪夷所思。PARP抑制劑Olaparib在前列腺癌顯示PFS優(yōu)勢，但和乳腺癌類似沒有顯示OS優(yōu)勢。

【藥源解析】：這些主要進展或失望主要根據(jù)早期的應(yīng)答率，但ORR不一定能預(yù)測生存優(yōu)勢。比如BB2121死亡的兩個患者都是完全應(yīng)答，PD-1藥物雖然早期應(yīng)答率較高但已經(jīng)在多個三期臨床敗給標(biāo)準(zhǔn)療法。所以即使這樣寥若晨星的進展也難以都轉(zhuǎn)化成改變標(biāo)準(zhǔn)療法的新藥。事實上90%在一期顯示一定療效的抗癌藥物最后不能上市，征服腫瘤的道路舉步維艱。

繼Keytruda成為第一個上市泛腫瘤藥物后，這個策略開始顯示一定前景，去年的TRK和今年的RET抑制劑都是與腫瘤發(fā)病組織無關(guān)。雖然這兩類腫瘤都占很小比例，但是一年攻克1%的腫瘤也是不小的成就。當(dāng)然如上面所述，這些早期應(yīng)答率不一定能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢。事實上這種泛腫瘤藥物很難在所有腫瘤都驗證生存優(yōu)勢。另一個顯示一定前景的療法是細(xì)胞因子，以IL10和IL2最為引人注目。兩個領(lǐng)先產(chǎn)品與PD-1藥物組合都在PD-L1低表達(dá)人群顯示療效，最近分別被大藥廠以十億美元以上收購。

TRK、RET、FGFR抑制劑的成功說明現(xiàn)在靶向療法依然有一定生命力。經(jīng)過多年的積累業(yè)界對激酶抑制劑的SAR、選擇性和生物學(xué)評價、臨床開發(fā)都有了很深入的理解，現(xiàn)在可能進入收獲季節(jié)。免疫療法雖然前景誘人，但開發(fā)路徑上有諸多空白和陷阱，不如激酶成熟。ICOS和CD28、CTLA4結(jié)構(gòu)類似，功能相對還算清楚的，臨床前療效也不錯，但臨床表現(xiàn)不盡人意。BB2121安全性比CD19藥物要好，但卻出現(xiàn)完全應(yīng)答病人死亡事件。這些事情說明IO藥物開發(fā)仍有不少未知。PARP作為另一全新機理雖然令患者免除化療之苦，但一直沒有顯示OS優(yōu)勢是個瑕疵。

腫瘤是基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)投入的最大去處，全球腫瘤研究每年投入估計在數(shù)百億美元，現(xiàn)在全球腫瘤藥物市場更高達(dá)千億美元。如此大的市場誘惑和資本投入每年似乎應(yīng)該有更多顯著進展，但這一年和多數(shù)年頭一樣并無廣譜顛覆性技術(shù)出現(xiàn)。如一位觀察家所言多數(shù)時間腫瘤藥物的改進是微小的，真正的進展需要多年的積累，不積跬步無以至千里。發(fā)現(xiàn)大幅度改進標(biāo)準(zhǔn)療法的新藥仍有很大運氣成分，PD-1和格力維這樣的藥物每10-20年才能出現(xiàn)一次。

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