血友病市場面臨流血沖突

2018年5月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天羅氏公布了其雙特異抗體、血友病藥物Hemlibra (通用名，emicizumab又名ACE910)的兩個三期臨床結(jié)果。在一個叫做HAVEN 3的臨床試驗(yàn)中，無VIII號因子抗體患者一周或兩周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件， ~60%患者一年內(nèi)沒有任何流血事件。其中部分使用其它預(yù)防出血療法患者改用Hemlibra后出血頻率下降68%，從每年4.8次降到1.5次，這是Hemlibra第一次直接挑戰(zhàn)現(xiàn)有產(chǎn)品。另一個叫做HAVEN 4的臨床試驗(yàn)把給藥頻率降到每月一次，這個試驗(yàn)包括有VIII因子抗體和無抗體患者。56%患者一年出現(xiàn)一次、90%患者出現(xiàn)一年少于三次出血事件。同一天的剛被賽諾菲收購的Bioverativ 的FVVV因子衍生物BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一個一/二期臨床顯示半衰期比rFVIII本身延長近兩倍（37小時對13小時），可能實(shí)現(xiàn)每兩周給藥一次。

【藥源解析】：血友病是一種嚴(yán)重的凝血障礙遺傳疾病，其中A型血友病占多數(shù)，每5000新生兒有一例。這類病人先天缺少VIII號凝血因子，多數(shù)患者靠補(bǔ)充VIII號凝血因子。但20-30%些患者會產(chǎn)生VIII因子的中和抗體，去年Hemlibra被批準(zhǔn)用于這類患者。今天這兩個HAVEN試驗(yàn)可能把適應(yīng)癥擴(kuò)大到另外70-80%無抗體患者，所以可能顯著擴(kuò)張Hemlibra地盤。不僅如此，Hemlibra在部分病人可能只需每月皮下給藥一次，比每周靜脈注射FVIII因子要簡單得多。所以Hemlibra峰值銷售預(yù)計(jì)可達(dá)50億美元。

VIII號因子半衰期比較短，其中一個清除途徑是與一個叫做VWF的多肽結(jié)合。BIVV001 的設(shè)計(jì)是把rFVIII與VWF融合在一起，這樣分子內(nèi)VWF可以與內(nèi)源自由VWF競爭、起到類似緩釋功能。BIVV001還融合了另一個叫做XTEN的延長半衰期多肽，從兩個不同角度改善rFVIII的給藥頻率過高問題。今天的結(jié)果據(jù)說比賽諾菲預(yù)期的還要好，他們原來預(yù)計(jì)半衰期會翻倍。這個產(chǎn)品是今年一月賽諾菲116億收購BIVV的主要原因，而BIVV是去年才從百健分離出來的公司。

把rFVIII這樣使用負(fù)擔(dān)沉重藥物的給藥頻率降低幾倍是個巨大技術(shù)進(jìn)步，尤其考慮到血友病有很多兒童患者。BIVV001設(shè)計(jì)也非常合理巧妙，但是這個投入巨大的產(chǎn)品面臨多方面壓力。rFVIII已經(jīng)非常昂貴，對于嚴(yán)重患者可能每年需要百萬美元以上。BIVV001因?yàn)橛醒邪l(fā)投入應(yīng)該價(jià)格至少不會低于rFVIII。而Hemlibra現(xiàn)在一年不到50萬，而且使用更方便，所以賽諾菲和剛剛被武田以630億美元收購的沙爾都面臨Hemlibra的挑戰(zhàn)。不僅如此，BioMarin的基因療法BMN270和Spark的同類藥物SPK8011都已經(jīng)在早期臨床顯示驚人療效。雖然這類基因療法可能單價(jià)更貴，但可能一針維持很長時間，所以長期看價(jià)格上更具競爭力。另外Alnylam的RNA產(chǎn)品Fitusiran也只需每月皮下注射一次，而且生產(chǎn)成本更低，所以也可能參與攪局。

賽諾菲今年斥資116億收購BIVV顯然認(rèn)為患者和醫(yī)生非常熟悉的rFVIII產(chǎn)品還有很強(qiáng)的競爭力，而其它新生力量也確實(shí)各有各的問題。曾有5位使用Hemlibra的患者死亡。雖然羅氏說與這個產(chǎn)品無關(guān)，但仔細(xì)分析起來也比較復(fù)雜，沙爾還曾經(jīng)因?yàn)槭桥月分苿┻€是Hemlibra造成病人死亡與羅氏打了一起名譽(yù)官司。今年又發(fā)現(xiàn)有個別患者出現(xiàn)Hemlibra藥物中和抗體，也是個不利因素。RNA和DNA血友病藥物都還在臨床研究中。基因療法長期安全性未知，現(xiàn)在還是一個非常前沿的治療板塊，所以市場吸收速度還不太容易預(yù)測。Fitusiran因?yàn)槟录唤型ＥR床試驗(yàn)，所以前進(jìn)道路也不是一馬平川。所以盡管血友病患者的流血問題將會得到很好解決，但血友病市場卻面臨一場流血沖突。

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