聽聽老人言，如何成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家？

2018年5月23日 | Filed under: 熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

let-me-interrupt-your-expertise-with-my-confidence-jason-adam-katzenstein 【新聞事件】：今天J. Med. Chem.發(fā)表一篇原福泰CSO、著名計算化學(xué)家Mark Murcko的一篇文章，他根據(jù)他個人經(jīng)驗總結(jié)了成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家的28條素質(zhì)。其中包括科學(xué)家通用的素質(zhì)如持之以恒、滿腔熱情、尊重數(shù)據(jù)等，也包括藥物化學(xué)特有的素質(zhì)如心中永遠(yuǎn)裝著目標(biāo)化合物應(yīng)有特征、不畏懼高難度合成、高度重視生物學(xué)等。他自己說這些建議并非新穎創(chuàng)意，更多是過來人對新入行年輕人的經(jīng)驗之談。有些人可能覺得這些建議聽起來像是老人的喋喋不休，但要真正理解他說的這些還真需要一些實踐經(jīng)驗。

【藥源解析】：所有學(xué)科通用的素質(zhì)就不說了，你要是覺得你的自信可以代替數(shù)據(jù)還是干點別的吧。今天重點說說作者提到藥化特有的幾個素質(zhì)。目標(biāo)化合物需要特征（TPP）一般項目開始前需要整個團隊討論決定，優(yōu)化全面性質(zhì)而不僅是活性現(xiàn)在也基本是常識、會體現(xiàn)在TPP里。三維想象力對于化學(xué)家不是困難的事情，如果構(gòu)象分析還沒整明白那么藥物設(shè)計確實有點難度。新分子骨架確實非常重要，即使藥物成功進入臨床一般大公司也會找一個不同骨架的候補藥物。遇到確證靶點不要輕易放棄十分重要，沒有任何新藥不曾經(jīng)歷過嚴(yán)重挫折。當(dāng)然確證靶點是個事后諸葛亮概念，動物確證的靶點意義有限。另外堅持不懈也要有度的掌握，做粉狀蛋白的估計已經(jīng)有人后悔了。同樣IP也不是永遠(yuǎn)都能擺平，問問百健和賽諾菲可能會聽到不同看法。新手可能覺得做化學(xué)的只要設(shè)計合成化合物即可，但深入了解靶點生物過程十分重要，現(xiàn)在不理解以后慢慢體會。不畏懼高難度化合物是個正在失去的素質(zhì)，現(xiàn)在合成高手現(xiàn)在越來越少、這對深挖化學(xué)空間是個不利因素。

他提到的最后兩點都和經(jīng)驗有關(guān)，經(jīng)驗確實是藥物化學(xué)的重要成分。知道成功、失敗項目在歷史轉(zhuǎn)折點曾經(jīng)做出的選擇對你解決將要遇到的難題很有幫助，因為藥化問題通常不能僅靠科學(xué)原理解決。這類似法律界的司法先例原則。盡管法律有明確規(guī)定，但遇到具體問題還需要有過去案例作為標(biāo)桿。新藥發(fā)現(xiàn)的條文多一半寫的含糊不清、做出正確決定所需要的信息幾乎永遠(yuǎn)都不完整，遇到問題就更依賴過去在相似情況下的經(jīng)驗。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)藥物壓力巨大，即使有過沉痛教訓(xùn)的老江湖還經(jīng)常覺得this time is different，涉世不深的年輕人就更難以把握復(fù)雜的局勢判斷。

藥物化學(xué)是個復(fù)雜的學(xué)科，并不是說藥物化學(xué)晦澀難懂，而是藥物化學(xué)還沒有形成一門可以自圓其說的學(xué)科。這是一個科學(xué)、藝術(shù)、手藝的混合體，沒有人能不經(jīng)過長期實踐就能成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家。據(jù)原默沙東研發(fā)總監(jiān)Bill Greenlee估計一個優(yōu)秀的博士畢業(yè)生需要15年的磨練才能成為技術(shù)比較全面的藥物化學(xué)家。因為藥物化學(xué)并非嚴(yán)格科學(xué)，所以這些成熟化學(xué)家面對同一問題會給出完全不同的解決辦法。原Pharmacia曾做過實驗讓多名經(jīng)驗老道藥物化學(xué)家從一堆化合物挑選自己認(rèn)為看上去最好的化合物，意見分歧如同Yanny和Laurel。

Murcko是福泰的締造者之一，在藥物化學(xué)界名氣不小。他發(fā)明的分子相似程度指數(shù)和對分子骨架、修飾方式的分析有較大影響。文章有些觀點相互重疊，如了解老藥發(fā)明歷史和知識再利用都是經(jīng)驗的一部分，牢記TPP和知道下一步做什么化合物也是一個意思。他說有這些素質(zhì)的人遠(yuǎn)遠(yuǎn)比其他人更可能發(fā)現(xiàn)新藥、鼓勵這種企業(yè)文化的公司也可能更成功。這個結(jié)論基本是個人經(jīng)驗，不大可能有真正數(shù)據(jù)支持，所以有點與他所說的尊重數(shù)據(jù)不太相符。另外運氣這個最重要因素也沒有提及，如何把握瞬間即逝的機會也是一個重要技能。不過瑕不掩瑜，他的這些經(jīng)驗之談還是值得年輕人借鑒的。

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