最大癌中最大藥，Keytruda肺癌市場收官

2018年5月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

2018-5-24

【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到OS、PFS雙終點(diǎn)。這個名叫Keynote-407的試驗(yàn)比較在紫杉醇/鉑類藥物中加入Keytruda作為一線療法對OS和PFS的影響，結(jié)果加入Keytruda顯著延長OS和PFS。這個試驗(yàn)具體結(jié)果將在今年ACSO會議上公布。今天默沙東股票僅有小幅上揚(yáng)。

【藥源解析】：肺癌是致死人數(shù)最高的腫瘤，因此也是最大的腫瘤市場之一，而Keytruda有望成為這個最大腫瘤市場中的最大產(chǎn)品。作為一線用藥Keytruda單方已經(jīng)被批準(zhǔn)用于PD-L1表達(dá)高于50%的患者，上個月公布的KN-024顯示Keytruda單方在PD-L1>1%人群也比標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長OS，所以標(biāo)簽有望擴(kuò)展到這類人群。對于PD-L1陰性人群Keytruda與培美曲塞/卡鉑復(fù)方組合已批準(zhǔn)上市用于非鱗狀NSCLC，生存優(yōu)勢也在后來的KN189中得到驗(yàn)證。而今天這個試驗(yàn)結(jié)果有望把標(biāo)簽擴(kuò)展到鱗狀NSCLC的PD-L1陰性患者人群。

現(xiàn)在只有阿斯列康的Imfinzi在三期NSCLC比Keytruda更早，會提前劫走部分患者。羅氏的Tecentriq的三方組合也在四期一線幾乎全部病人顯示優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法的療效，是Keytruda的一個競爭對手。其它組合如與CTLA4抗體的組合現(xiàn)在表現(xiàn)不佳，只有施貴寶的Nipi組合在高TMB顯示生存優(yōu)勢。后來的PD-1藥物可能只有和化療一起看看熱鬧的份了。現(xiàn)在肺癌市場只剩下約占15%的小細(xì)胞肺癌和20%左右的激酶變異的NSCLC。KN028已經(jīng)顯示Keytruda在SCLC產(chǎn)生~30%應(yīng)答率，所以有望進(jìn)入這個市場。通常認(rèn)為PD-1藥物在激酶變異人群效果不佳，但這主要是根據(jù)小型臨床試驗(yàn)的亞組分析，不一定十分準(zhǔn)確。

檢查點(diǎn)抑制劑、尤其是Keytruda和Tecentriq能在最致命腫瘤治療中顯示優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法的療效對患者和廠家都是十分幸運(yùn)的事情。因?yàn)楸M管這個機(jī)理聽起來非常有道理、也在多種晚期腫瘤的早期臨床試驗(yàn)產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但PD-1藥物在一些較小適應(yīng)癥的三期臨床中先后敗給標(biāo)準(zhǔn)療法，尤其是在胃癌和膀胱癌的治療。如果PD-1還不是萬能藥，那么在較小適應(yīng)癥失敗、而肺癌這個頭號殺手受到最嚴(yán)厲懲罰對廠家和社會來說還都是不幸中的萬幸。

造成這種靠天吃飯局面的原因一是因?yàn)檫@類藥物的精確作用機(jī)理還不是十分清楚，這導(dǎo)致現(xiàn)在制藥業(yè)還不能有的放矢地擴(kuò)大應(yīng)答人群。二是現(xiàn)在的優(yōu)化、評價路徑上存在多個空白，多數(shù)組合只能靠臨床試驗(yàn)篩選，這嚴(yán)重影響開發(fā)和資本效率。很多機(jī)理如A2A、ICOS這樣進(jìn)入臨床后才發(fā)現(xiàn)信號欠佳，而被寄予厚望的IDOi在消耗大量資本后折戟沉沙則給這個領(lǐng)域澆了一大盆涼水。現(xiàn)在細(xì)胞因子如IL2和IL10似乎能令PD-1藥物PD-1低表達(dá)患者產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但這些還都是早期數(shù)據(jù)，能否真正轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢還是巨大問號。但是機(jī)理的模糊和優(yōu)化路徑的殘缺也意味著意外驚喜可能隨時出現(xiàn)，所以IL10、Il2的Peg制劑最近都被重金收購。今天KN407作為三期臨床雖然陽性數(shù)據(jù)但MRK只上揚(yáng)1%也說明投資者對PD-1成功率估值還是很高的。

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