“合成致死“：濃度依賴合成反應誘導前藥釋放

2018年5月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：這一期的《自然化學》發(fā)表一篇著名藥物化學家王炳和教授小組的一篇文章，這個工作設計一個濃度誘發(fā)前藥釋放體系。他們使用的化學反應是化學生物學中常用的反向電子需求Diels-Alder反應，這個反應可以在室溫、中性條件下把兩個分子結合在一起，所以可以在生物體系中進行。而這個DA反應得到的產物可以誘發(fā)前藥水解釋放活性藥物。為了達到靶向釋放的目的，作者把DA反應的兩個底物（四氮唑和炔）都接在三苯膦鹽上，這個基團可以在線粒體高度蓄積（100-500倍）。作者設計兩套含膦鹽底物，一套釋放多柔比星、一套釋放一氧化碳。并在細胞和整體動物試驗中顯示這個設計理念確實可行。

【藥源解析】：靶向遞送如ADC是擴大治療窗口的一個重要技術。這個工作的巧妙之處在于利用化學反應動力學放大了組織分布差異造成的濃度梯度。DA反應是一個二級動力學反應，即反應速度和兩個底物濃度都成正比。所以如果兩個底物都在體內某些組織有蓄積（如膦鹽在線粒體的蓄積），那么前藥在線粒體與外周釋放速度差應該是濃度梯度差的平方，進一步放大了組織分布差異造成的濃度差異。打個比方，如果需要BBC組合才能贏得歐洲冠軍杯，即使你俱樂部招到B、B、C的幾率分別只比皇馬低1/2，但你贏歐冠杯的機會也只是人家的1/8。

這個理念要真正用到新藥中還需要做不少工作。一是這個反應需要的炔基一般認為是個毒性基團，盡管有上市藥物含有炔基但有了它成功率會下降。二是這個炔還要在一個高度張力的環(huán)里，否則反應驅動力不夠，而這個含炔基、高張力系統(tǒng)假如有什么致命缺點（如代謝太快）那么這個體系難有實用價值。三是三苯膦鹽也不象一個成藥基團，是否足夠安全、PK如何也未知。

不過這些缺陷將來可能都會得到解決，這個概念最重要的問題我看是和藥代動力學的基本假說即well-stirred模型有點矛盾。這個假說假定體內所有組織的自由藥物濃度是一樣的，只要沒有分布壁壘（如血腦屏障會導致中樞自由藥物濃度低于外周）。盡管膦鹽可以在線粒體有500倍蓄積，但自由化合物濃度應該是和外周一樣的。雖然他們那個細胞熒光標記實驗很有說服力，但動物實驗對照不夠完整。動物實驗結果看到膦鹽底物比對照更有效也可能不完全是因為底物在線粒體蓄積，也可能是膦鹽血漿蛋白結合率（PPB）較低、或溶解度較高等因素。當然我并不了解蓄積機理，也可能兩個膦鹽DA底物同時與線粒體內某個蛋白結合，蛋白表面的非自由底物之間也可以發(fā)生DA反應釋放活性藥物。

當然即使暫時還不能用到新藥中，這個技術也可以作為化學生物學的一個重要工具。靶向遞送是個非常困難的任務，盡管科學家設計了很多巧妙系統(tǒng)但真正有效的并不多。ADC是最有道理的設計，但實際應用中窗口改善有限。文中提到的葉酸系統(tǒng)也在三期臨床失敗。納米技術是一個很大的靶向遞送平臺，業(yè)界努力20年還沒有真正令人信服的成功例子。利用腫瘤內部特殊酶活性釋放前藥的一個成功例子是卡佩西濱，據(jù)報道有3x窗口。前藥定點爆破是個遠大理想，這個工作雖然設計巧妙但離實現(xiàn)這個理想還有距離。

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