強(qiáng)生終止兩個(gè)PD-1/CD38抗體試驗(yàn)

2018年5月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

richard-wynn-counterproductive-futureyou-executive-recruitment-2-e1498804459810 【新聞事件】：最近強(qiáng)生旗下楊森和合作伙伴Genmab宣布終止兩個(gè)CD38抗體daratumumab（商品名Darzalex）與PD-1藥物組合的早期臨床試驗(yàn)。事件緣起于一個(gè)叫做LUC2001的二線肺癌一/二期臨床，最近的一個(gè)中期分析顯示Darzalex與羅氏PD-L1抗體Tecentriq組合不僅未能比Tecentriq單方組顯示療效優(yōu)勢(shì)，而且組合組死亡人數(shù)更多。強(qiáng)生不僅因此終止了這個(gè)試驗(yàn)，還同時(shí)終止了其PD-1抗體JNJ 63723283與Darzalex組合在一個(gè)叫做MMY-2036的多發(fā)性骨髓瘤臨床。強(qiáng)生也通知其它在開發(fā)CD38/PD-1組合的合作者這個(gè)不幸結(jié)局。

【藥源解析】：Darzalex作為單方和與多種標(biāo)準(zhǔn)療法組合已經(jīng)被批準(zhǔn)用于MM的一二三線治療。CD38是個(gè)功能繁多的表面蛋白，可以催化蛋白的ADP核糖化、結(jié)合透明質(zhì)酸、傳遞細(xì)胞信號(hào)等。CD38在多數(shù)MM細(xì)胞表達(dá)，但Darzalex的機(jī)理不僅限于ADCC殺傷MM腫瘤細(xì)胞，還包括T細(xì)胞活化。CD38現(xiàn)在被認(rèn)為是抑制性免疫細(xì)胞MDSC的一個(gè)表面標(biāo)記，Darzalex也可算免疫療法通過減少腫瘤微環(huán)境的MDSC清除腫瘤細(xì)胞。

臨床前CD38/PD-1組合證據(jù)應(yīng)該說相當(dāng)全面。腫瘤在CD38敲除小鼠增長比野生型小鼠更緩慢，人肺癌細(xì)胞如果敲除CD38也在小鼠體內(nèi)增長不如野生肺癌細(xì)胞。小鼠CD38過度表達(dá)也可能是PD-1和CTLA4抗體耐藥機(jī)制之一，而這兩類檢查點(diǎn)抑制劑在CD38缺失小鼠清除腫瘤更有效。除了這些臨床前證據(jù)，臨床上肺癌患者腫瘤組織中多種細(xì)胞包括腫瘤和免疫細(xì)胞CD38表達(dá)高于周圍正常組織。所以CD38/PD-1組合用于肺癌似乎證據(jù)相對(duì)充分。

所以這個(gè)組合在肺癌表現(xiàn)不佳有點(diǎn)意外。一個(gè)原因可能是Tecentriq在肺癌活性已經(jīng)較好，任何第二組分、包括CD38抗體幫倒忙的機(jī)會(huì)大于真幫忙。一個(gè)相似的情況是IDO/PD-1組合在惡黑的ECHO301試驗(yàn)失敗。Tecentriq不僅已經(jīng)批準(zhǔn)用于二線肺癌，而且有望進(jìn)入一線治療。今天羅氏宣布Tecentriq與化療組合在一線肺癌擊敗化療、同時(shí)改善OS和PFS。另一個(gè)原因也可能是CD38表達(dá)過于廣泛，Darzalex出現(xiàn)脫靶毒性或誤傷其它免疫細(xì)胞。當(dāng)然也有可能CD38和PD-1在腫瘤微環(huán)境中的關(guān)系比想象的還微妙，我們知道的還太少。

在MM情況和肺癌可能正相反，是Darzalex活性很好而PD-1抗體可能會(huì)幫倒忙。去年默沙東因?yàn)椴∪怂劳鍪Ш饨型Ａ薓M的三期臨床KN83、185和一期臨床KN023，說明PD-1在這個(gè)適應(yīng)癥作用有限。強(qiáng)生在免疫療法競(jìng)爭(zhēng)中屬于后來者，去年曾出資3.5億美元參與中國CAR-T企業(yè)南京傳奇的BMCA的LCAR-B38M開發(fā)。但Darzalex是個(gè)主要新機(jī)理抗癌藥，所以與幾個(gè)大公司合作開發(fā)其組合療法。PD-1的組合療法更是有上千臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。PD-1/CD38作為臨床前證據(jù)比較充分的一對(duì)組合仍然失敗，這個(gè)結(jié)果對(duì)PD-1和CD38藥物開發(fā)都是一個(gè)不利消息。

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