施貴寶/NKTR開始IO組合三期臨床

2018年6月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天ASCO年會(huì)上施貴寶/NKTR公布了NKTR214與Opdivo組合一/二期臨床的最新ORR和生物標(biāo)記數(shù)據(jù)。昨天公布了這個(gè)試驗(yàn)第二輪病人截至到5月29日的數(shù)據(jù)。結(jié)果第二波病人應(yīng)答率明顯低于第一波，惡黑從64%降到33%；RCC從71%降到20%。但是有53%試驗(yàn)開始時(shí)PD-L1為陰性患者三周后變?yōu)殛栃裕鰞?nèi)CD8細(xì)胞增加數(shù)量與應(yīng)答正相關(guān)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，兩個(gè)公司準(zhǔn)備今年第三季度開始這個(gè)組合在一線惡黑的三期臨床，在RCC和尿路上皮癌的三期臨床也在設(shè)計(jì)中。同時(shí)這個(gè)一二期臨床也將繼續(xù)招募病人，最后會(huì)增加到400人。

【藥源解析】：這個(gè)試驗(yàn)第一波病人結(jié)果去年在SITC引起一陣尖叫，施貴寶今年情人節(jié)出資36億收購了NKTR214的1/3權(quán)益。隨著IDO的失勢(shì)和新機(jī)理如ICOS的乏力，NKTR成為最受關(guān)注的免疫療法增敏劑，所以所有人都盯著這個(gè)產(chǎn)品的一舉一動(dòng)。這個(gè)ORR下滑數(shù)據(jù)一公布立即引起軒然大波，有人說這是中值回歸，早期小樣本看到的陽性數(shù)據(jù)多半無法在后來試驗(yàn)中重復(fù)。有人說免疫療法應(yīng)答需要時(shí)間，第二波病人還在努力應(yīng)答，應(yīng)該讓子彈再飛一會(huì)。

現(xiàn)在沒有足夠數(shù)據(jù)支持任何一方觀點(diǎn)，NKTR過去2個(gè)月股票的Volatility為30%，說明看衰、看好雙方都在猜測(cè)。比賽還沒打幾分鐘、誰也無法預(yù)測(cè)最后結(jié)果。免疫療法應(yīng)答較慢是個(gè)事實(shí)，所以現(xiàn)在時(shí)間不夠是個(gè)合理解釋，但ORR會(huì)不會(huì)最后增加沒人能打保票。中值回顧當(dāng)然是個(gè)很大可能性，NKTR214曇花一現(xiàn)可能性有但畢竟是IL2的親戚，而IL2本身是個(gè)上市藥物、適應(yīng)癥就是惡黑和RCC。現(xiàn)在樣本還很小，第一波、第二波病人數(shù)目都只有十幾人，最后中值也不一定就是第二波的應(yīng)答。當(dāng)然有人指出第一波應(yīng)答好你就說充滿希望，第二波不好就說時(shí)間太早有點(diǎn)自己孩子哪都好的嫌疑。施貴寶剛花了36億，Opdivo正在被Keytruda逼宮，理解萬歲吧。

不過生物標(biāo)記物的結(jié)果我看還是不錯(cuò)。PD-L1雖然不是一個(gè)理想應(yīng)答標(biāo)記，但畢竟還有一定預(yù)測(cè)能力，3周53%轉(zhuǎn)陽率很有意思。去年默沙東與阿斯列康開始PD-1/PARPi 16億美元合作的一個(gè)原因是PARPi誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)。Opdivo/NKTR214組合的一個(gè)亮點(diǎn)是在PD-L1陰性人群的應(yīng)答，其中在RCC亞組PD-L1陰性人群應(yīng)答率甚至高于PD-L1陽性人群（53%對(duì)29%）。另外瘤內(nèi)CD8增加數(shù)量與應(yīng)答的正相關(guān)也與機(jī)理一致。這些數(shù)據(jù)我認(rèn)為是對(duì)這個(gè)組合的支持。

當(dāng)然誘導(dǎo)PD-L1和瘤內(nèi)CD8到底能否轉(zhuǎn)化為OS現(xiàn)在沒有數(shù)據(jù)能預(yù)測(cè)，上個(gè)月IDO的失敗令業(yè)界對(duì)IO組合更加謹(jǐn)慎。新藥的歷史表明早期數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化成功率與機(jī)理有關(guān)，并非同樣應(yīng)答率都能同樣轉(zhuǎn)化為OS或PFS優(yōu)勢(shì)。十幾個(gè)IDOi跟在Epac后面開發(fā)對(duì)行業(yè)是不利的，但Epac失敗把IL2也打入冷宮對(duì)行業(yè)也是不利的。在我們知識(shí)空白巨大的現(xiàn)在，保證進(jìn)入概念驗(yàn)證（POC）試驗(yàn)藥物的機(jī)理多樣性是個(gè)非常重要的策略，從這個(gè)角度講施貴寶做的沒毛病。但現(xiàn)在的一期即使擴(kuò)大到400人也還是無對(duì)照的單臂試驗(yàn)，只是噪音會(huì)降低、還是無法作為POC。施貴寶跳過作為POC的二期臨床直接跳入三期有點(diǎn)操之過急，但是有幾個(gè)IO藥物做過二期呢？

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★