ASCO：幾家歡樂幾家愁，多數(shù)人在打醬油

2018年6月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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今天的ASCO據(jù)報(bào)道有4.5萬來自全世界的科學(xué)家參加，和去年另一個(gè)芝加哥大型活動(dòng)——芝加哥馬拉松的參與人數(shù)大體一樣。和芝加哥馬拉松一樣，盡管參與者很多但真正能獲得獎(jiǎng)牌、改變或有潛力改變標(biāo)準(zhǔn)療法的進(jìn)展屈指可數(shù)，多數(shù)研究是隔靴搔癢的微小改進(jìn)。爭(zhēng)奪獎(jiǎng)牌注定會(huì)有人歡樂有人愁，今天就回顧一下本屆ASCO的一些主要事件。

1.?精準(zhǔn)醫(yī)療
精準(zhǔn)醫(yī)療是現(xiàn)在腫瘤治療的主旋律，無選擇性的化療正在被靶向療法、免疫療法趕出市場(chǎng)。今年精準(zhǔn)療法的最大贏家是LOXO。繼去年TRK抑制劑Larotrectinib (曾用名LOXO-101)在多種TRK變異實(shí)體腫瘤產(chǎn)生高應(yīng)答率后，今年LOXO又推出另一個(gè)潛在泛組織RET抑制劑LOXO-292，該產(chǎn)品在RET融合患者早期臨床產(chǎn)生77%應(yīng)答率。LOXO尚無上市藥物市值已達(dá)60億美元，雖然Larotrectinib已經(jīng)遞交NDA。同樣開發(fā)RET抑制劑的Blueprint因主打產(chǎn)品療效略遜一籌而股票有小幅下降。

默沙東的Keytruda是第一個(gè)泛組織抗癌藥，RET、TRK抑制劑也可能成為不受組織限制的抗癌藥。但僅憑借基因變異給藥并非對(duì)所有機(jī)理都適用，組織微環(huán)境對(duì)藥物是否能產(chǎn)生療效還是非常重要的。今年最大失望應(yīng)該是NCI的NCI-MATCH試驗(yàn)早期結(jié)果。幾年前NCI開始這個(gè)不分組織、只按變異基因治療的試驗(yàn)，共招募34種基因變異腫瘤患者、每組招募35人（個(gè)別變異基因招募人數(shù)多于這個(gè)數(shù)字）。今年ASCO公布的早期數(shù)據(jù)令人失望，其中PIK3A組應(yīng)答率為0%、FGFR組為5%、HER2組為8%。

2.?免疫療法

今年IO的最大贏家無疑是默沙東，其PD-1抗體Keytruda在肺癌的一線治療地位進(jìn)一步得到鞏固。與化療組合似乎優(yōu)于羅氏的Tecentriq三藥組合，而施貴寶的Nipi組合因?yàn)橛蠺MB測(cè)試負(fù)擔(dān)不為專家看好，另外這個(gè)分層方法也不是最初試驗(yàn)設(shè)計(jì)。但是Keytruda單方的KN042試驗(yàn)有個(gè)不利細(xì)節(jié)，今年默沙東公布頂層數(shù)據(jù)時(shí)說K藥在PD-L1>1%以上人群擊敗化療，令業(yè)界認(rèn)為K藥可能不需化療用于多數(shù)一線肺癌患者。但本屆年會(huì)公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示這個(gè)勝利完全是由PD-L1>50%患者驅(qū)動(dòng)，而這個(gè)療效早就廣為人知。

今年IO最大的失敗者當(dāng)屬Nektar。昨天公布的PIVOT試驗(yàn)第二波病人應(yīng)答率低于第一波患者，今天NKTR股票下滑42%。NKTR認(rèn)為這些后來患者還沒有足夠時(shí)間應(yīng)答，但第一波應(yīng)答患者多數(shù)在第一次病理掃描就已經(jīng)發(fā)生，所以發(fā)生奇跡的可能性不大。但我認(rèn)為今天股市反應(yīng)有些過激，當(dāng)然ASCO前NKTR估值也有些離譜。PIVOT試驗(yàn)兩波病人數(shù)目很小，波動(dòng)正常。我認(rèn)為這兩波病人的應(yīng)答率都無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OS優(yōu)勢(shì)，其它因素如腫瘤從冷變熱（53%患者從PD-L1陰性變成陽性）也需要考慮。ASCO前NKTR214不值100億美元，昨天的數(shù)據(jù)也沒有令Opdivo/NKTR214組合三期臨床成功率下降40%。

ASCO之前已經(jīng)知道失敗的IDOi、ICOS激動(dòng)劑比以前想象的還糟糕，Epac與對(duì)照生存曲線幾乎完全重合。Jounce繼摘要發(fā)表時(shí)下滑30%后今天又下滑33%。CAR-T沒有去年惹人注目，基本達(dá)到投資者預(yù)期。CD47抗體在血液腫瘤產(chǎn)生40%左右應(yīng)答，令人看到一線希望。

3.?傳統(tǒng)療法

今年一個(gè)重要結(jié)果是TAYLORx試驗(yàn)。70%低風(fēng)險(xiǎn)HER陰性、HR陽性早期乳腺癌患者手術(shù)后使用化療與不使用化療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)一致，這可能令大量乳腺癌患者免遭化療之苦。過度治療是腫瘤治療的一個(gè)大問題，不僅令患者承受不必要副作用、也增加患者和支付部門經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

另一個(gè)重要試驗(yàn)結(jié)果是四藥組合Folfirinox在早期胰腺癌手術(shù)后作為維持療法顯著優(yōu)于吉西他濱，三年進(jìn)展率分別為40%和20%，中值生存期分別為54.4和35個(gè)月。另一個(gè)胰腺癌進(jìn)展是Fibrogen的CTGF抗體Pamrevlumab，該藥物在未轉(zhuǎn)移晚期胰腺癌與標(biāo)準(zhǔn)療法組合顯著增加可手術(shù)病人比例、而可手術(shù)患者生存期顯著高于無法手術(shù)患者（40對(duì)18.6個(gè)月）

說多數(shù)人在打醬油并不是說多數(shù)科學(xué)家沒有能力、或不努力，而是腫瘤太復(fù)雜。和多數(shù)馬拉松選手雖然都是長(zhǎng)跑高手、但受體能限制沒人能在2小時(shí)內(nèi)跑完全程類似，我們的認(rèn)知能力也是有極限的。現(xiàn)在對(duì)腫瘤甚至正常組織的理解都存在大量空白，預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的早期測(cè)試更是吊兒郎當(dāng)。PD-1、CAR-T式的突破不可能每年都有，但無論投資者還是科學(xué)家的熱情依然高漲，征服多數(shù)腫瘤是遲早的事。

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