我勸天公重抖擻，不拘Abeta治AD

2018年6月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

Headbutting-Wall-291x300 【新聞事件】：今天禮來和阿斯列康宣布將終止其BACE抑制劑lanabecestat在輕度阿爾茨海默病患者的AMARANTH試驗(yàn)和中度患者的DAYBREAK-ALZ試驗(yàn)，因?yàn)楸O(jiān)管委員會(huì)中期分析顯示這兩個(gè)試驗(yàn)成功可能很小。但禮來研發(fā)總監(jiān)說不會(huì)放棄AD藥物研發(fā)，禮來會(huì)繼續(xù)全力以赴。

【藥源解析】：BACE催化粉狀蛋白前體的降解生成粉轉(zhuǎn)蛋白，而粉狀蛋白被認(rèn)為是AD的發(fā)生機(jī)理之一。盡管禮來已經(jīng)失敗一個(gè)gama分泌酶抑制劑、自己的BACEi因副作用終止，但仍然在2014年從AZN低價(jià)收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品（5000萬首付）。后來abeta領(lǐng)域連遭不幸，禮來自己的粉狀蛋白抗體Solanezumab失敗三個(gè)三期臨床，默沙東的BACEi三期失敗，強(qiáng)生的同類藥物因副作用終止開發(fā)。前幾天百鍵的BACEi在二期臨床降低abeta、但未能改善患者認(rèn)知，現(xiàn)在還有包括諾華在內(nèi)的幾個(gè)BACEi仍在研發(fā)中。百鍵和羅氏也有abeta抗體在三期臨床試驗(yàn)中。

Abeta可能是新藥發(fā)現(xiàn)史上最大的一個(gè)坑。盡管有基因?qū)W研究顯示如果基因變異導(dǎo)致abeta合成減少會(huì)對(duì)AD有一定保護(hù)，但具體是如何保護(hù)的現(xiàn)在了解很少。由于AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一，所以制藥界即使掘地三尺也要從這條通路找到一個(gè)藥物。遺憾的是在哪個(gè)節(jié)點(diǎn)介入、在哪類病人、什么時(shí)間開始治療并無可靠科學(xué)依據(jù)，制藥界采用了最壯烈的發(fā)現(xiàn)模式、即到三期臨床去檢驗(yàn)項(xiàng)目假說。這種試驗(yàn)動(dòng)輒數(shù)千病人、持續(xù)兩年左右時(shí)間，偶爾做一次還行，但每改動(dòng)一個(gè)參數(shù)就做一個(gè)成本誰(shuí)也承受不了。一個(gè)項(xiàng)目的生物學(xué)可靠性很重要，但研發(fā)路徑的相對(duì)完整也同樣重要。如果路徑上空白太多即使目的地確實(shí)有金礦，但你找到金礦時(shí)已經(jīng)一身傷痛、挖到金子也得不償失。另一個(gè)類似領(lǐng)域是PD-1抗體增敏劑的開發(fā)，現(xiàn)在也是象西天真經(jīng)一樣誘惑很大、但路途艱險(xiǎn)。

有很多abeta蓄積嚴(yán)重的人并無AD癥狀，說明AD不完全是由abeta蓄積引起，所以即使找到合適人群清除abeta也可能只在部分患者有效。現(xiàn)在圍繞abeta已經(jīng)失敗了多個(gè)機(jī)理、多個(gè)藥物、多個(gè)三期臨床，如果abeta確實(shí)是AD發(fā)生的主要因素，那么這么多不同機(jī)理藥物怎么也應(yīng)該有個(gè)別成功例子。現(xiàn)在一無所獲說明即使找到一個(gè)有效藥物也不太可能療效很好。雖然你永遠(yuǎn)不可能證明一個(gè)機(jī)理肯定無效，但是新藥開發(fā)并不是要證明科學(xué)假說，而是要找到病人能用的藥物。現(xiàn)在看abeta藥物即不會(huì)廣譜、也不會(huì)高度有效，這個(gè)坑到底有多深也難以預(yù)測(cè)，制藥界應(yīng)該適可而止了。

當(dāng)然禮來和AZN開始三期臨床時(shí)局勢(shì)沒有現(xiàn)在這么清楚，但現(xiàn)在還有人繼續(xù)開發(fā)abeta藥物就有點(diǎn)缺乏理智了。這好比你要在北京搜捕一個(gè)犯罪分子，你盯著嫌犯住過的胡同一搜就是十幾年。即使這是嫌犯最可能藏身的地方，但你已經(jīng)查過大半條街，連個(gè)見過嫌犯的人都沒遇到。你真需要繼續(xù)浪費(fèi)時(shí)間和其它資源把每個(gè)角落都翻一遍？北京那么大你就不能找找別的胡同嗎？從已知數(shù)據(jù)看abeta確實(shí)可能性最大，但如果考慮到新藥開發(fā)未知遠(yuǎn)大于已知，abeta的優(yōu)勢(shì)未必值得如此一邊倒的投入。象AD這樣臨床前模型不可靠、早期臨床缺少可靠療效代替終點(diǎn)的高難領(lǐng)域藥物開發(fā)，機(jī)理多樣化是一個(gè)最可靠策略。

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