好心幫倒忙，抑癌基因TET2或降低CAR-T療效

2018年6月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天CAR-T先驅(qū)Carl June小組在《自然》雜志報道一例CLL患者的神奇運氣。這位患者78歲時需要CAR-T療法，第一次輸入自體CD19 CAR-T除了發(fā)生嚴(yán)重細胞因子風(fēng)暴（CRS）外沒什么其它后果。因為療效不好可能是因為被迫使用了IL6抗體，所以兩個月后又把剩下的CAR-T細胞輸入給該患者。這次他可是中了彩票了。雖然兩個月還沒啥反應(yīng)，但兩個月后突然開始產(chǎn)生療效、并伴隨CRS，但這次CRS沒用IL6抗體就自動緩解了。約三個月后腫瘤完全消失，現(xiàn)在已經(jīng)過了4年多老人依然完全應(yīng)答，掐指一算已經(jīng)82歲。June教授仔細分析了這個神奇病例，發(fā)現(xiàn)原來這位患者的抑癌基因TET2有一個拷貝發(fā)生變異、而另一個鬼使神差地被插入的CD19受體基因干擾，所以他的TET2蛋白被徹底阻斷了。最后證明起效的CAR-T幾乎完全來自這個TET2缺失克隆。

【藥源解析】：CAR-T療法在部分血液腫瘤患者產(chǎn)生難以置信的療效，但也有很多患者無應(yīng)答、應(yīng)答患者也會復(fù)發(fā)，這里的奧妙現(xiàn)在還不十分清楚。第一次輸入患者糟了一通罪、但腫瘤卻沒怎么受損說明CAR-T里面有很多克隆也是成事不足敗事有余，當(dāng)然也可能IL6抗體令這些克隆沒有足夠時間擴增。這個TET2缺失克隆在輸入前非常少，即使在體內(nèi)擴增一個月還沒有檢測到。但到CAR-T達到峰值時這個克隆占CAR-T的94%，說明TET2缺失保護了CAR-T的生存和發(fā)展。不僅如此，TET2缺失克隆CAR-T還產(chǎn)生更多最終殺死腫瘤細胞的穿孔素和顆粒酶。這已經(jīng)夠神奇的了，然而沒有患者父母給他一個拷貝TET2變異基因，僅靠CD19受體基因的隨機插入兩個拷貝都被破壞的幾率幾乎不存在。人要是命不該絕腫瘤也沒轍，當(dāng)然也可能他變異的那個TET2拷貝令他更容易得腫瘤，不過這就無從考證了。

TET2何許人也？和前天提到那個干擾CRISPR基因編輯、好心幫倒忙的p53類似，TET2也是一個抑癌基因。這個基因表達一個表觀遺傳蛋白（DNA甲基氧化酶），催化DNA去甲基化的第一步反應(yīng)。DNA去甲基化后很多基因表達增加，作者發(fā)現(xiàn)如果TET2被抑制控制細胞分裂的基因表達增加。更重要的是控制T細胞增生和疲勞的基因如CD28、ICOS、NOTCH2表達增加，雖然細胞因子如IFN表達有所下降。這導(dǎo)致TET2缺失CAR-T產(chǎn)生更多中央免疫記憶細胞，疲勞進程減慢。這個克隆體內(nèi)繁殖持續(xù)性高，在那位患者的外周血中翻倍29次。作為一個抑癌基因TET2變異是一個致癌風(fēng)險，但這個TET2變異CAR-T克隆并沒有增生失控、發(fā)生癌變，四年后這個克隆豐度下降到14%。

盡管這只是一個病例，但輔助證據(jù)鏈條非常完整，所以可能為將來CAR-T改造提供一個方向。人們常說腫瘤起源于一個變質(zhì)體細胞，但現(xiàn)在看至少對于某些癌癥來說腫瘤也可以終止于一個變異T細胞。如果TET2缺失CAR-T確實具有普遍性，那么未來CAR-T療法可能不需要輸入數(shù)百萬細胞，而只需少量存活期超長的細胞。這一是令成本下降、生產(chǎn)時間縮短，二也能把那些只制造CRS卻對腫瘤不作為的克隆排除在外。高純度、低劑量可能會擴大治療窗口。

血液腫瘤的藥物治療開始于戰(zhàn)爭毒氣芥子氣，到現(xiàn)在高度精準(zhǔn)、高度有效的CAR-T雖然歷盡艱辛但成就輝煌。第一代CAR-T雖然療效顯著但仍存在安全性問題，但這些技術(shù)障礙正在逐步解決，今天Cellectis剛發(fā)表了三功能的所謂CubiCar、可用利妥昔單抗熄火。解決無法提供T細胞患者治療問題的異體CAR-T、更需要療法的實體瘤CAR-T這些更復(fù)雜難題也在逐步解決中。今天這個患者運氣簡直難以量化，一個拷貝變異、另一個拷貝隨機被毀、而你自己落到Carl June手里。老先生在這個臨床試驗中被稱作10號患者，而世界杯明天即將開幕，這些難道都是巧合？

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