羅氏SMA藥物顯示早期療效，小分子挑戰(zhàn)核酸黑科技

2018年6月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏和PTC宣布其小分子脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）藥物risdiplam（又名RG7916）在早期臨床顯示一定療效。兒童患者使用risdiplam兩個(gè)月后療效指數(shù)升高5.5點(diǎn)，四個(gè)月、六個(gè)月分別升高12.5和14點(diǎn)，這比百鍵和Ionis的反譯RNA藥物Spinraza同樣時(shí)間段的3、8、10點(diǎn)看上去略好，與AveXis的基因療法AVXS-101的10，15，19點(diǎn)類似。受此消息影響PTC上揚(yáng)27%，而百鍵和Ionis分別下滑6-7%。

【藥源解析】：SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳病，發(fā)病率約萬(wàn)分之一，但致死率極高，是嬰兒頭號(hào)殺手。SMA由于SMN1失活變異造成，但人體還有一個(gè)序列極其相近的SMN2基因。但這個(gè)基因由于7號(hào)外顯子缺陷令mRNA剪接發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致只有15% SMN蛋白有足夠功能。Risdiplam是通過(guò)表征篩選得到的藥物，最近的化學(xué)生物學(xué)研究顯示這個(gè)分子與7號(hào)外顯子結(jié)合改變其構(gòu)象，從而與剪接調(diào)控蛋白更好結(jié)合、增加蛋白表達(dá)量。這和Spinraza、AVXS-101的自下而上的理性設(shè)計(jì)完全不同，顯示表征篩選在現(xiàn)在黑科技盛行時(shí)代仍然有用武之地。2011年羅氏的科學(xué)家總結(jié)藥物的發(fā)現(xiàn)途徑，結(jié)果令人驚訝，即使在研發(fā)向靶點(diǎn)為中心高度傾斜的現(xiàn)在，當(dāng)時(shí)通過(guò)表征篩選得到的首創(chuàng)新藥仍然超過(guò)從靶點(diǎn)開(kāi)始找到的新藥。現(xiàn)在因?yàn)榛瘜W(xué)生物學(xué)的進(jìn)步，表征篩選后尋找?guī)?lái)表征變化的治療靶點(diǎn)相對(duì)容易，令這個(gè)模式更加如虎添翼。

現(xiàn)在通過(guò)小分子調(diào)控RNA功能也是一個(gè)正在興起的新方向，很多大藥廠和生物技術(shù)公司都在開(kāi)始這方面的工作。去年包括輝瑞、賽爾基因等投資者出資3800萬(wàn)美元成立的Arrakis最為高調(diào)。當(dāng)然這個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在還處于早期，RNA結(jié)合腔與蛋白完全不同，篩選、平價(jià)也不如蛋白藥物成熟。PTC的另一個(gè)RNA調(diào)控劑、杜氏營(yíng)養(yǎng)肌不良癥（DMD）藥物Translarna (ataluren) 大起大落多次，暈車(chē)的投資者根本不敢靠近。但是小分子調(diào)控RNA現(xiàn)在已經(jīng)成為一個(gè)頗具雛形的新方向，今天這個(gè)結(jié)果無(wú)疑會(huì)給這個(gè)新興技術(shù)平臺(tái)一針強(qiáng)心劑。

Spinraza已經(jīng)上市，是世界上最貴的藥物之一，雖然是罕見(jiàn)病藥物但上市第一年即成為重磅藥物。這個(gè)藥物需要每四個(gè)月從脊髓注射一次，對(duì)嬰兒來(lái)說(shuō)是個(gè)負(fù)擔(dān)。AVXS-101是基因療法，可能只要使用一次就維持很長(zhǎng)時(shí)間。但AVXS-101使用一個(gè)叫做AAV9的病毒載體，這個(gè)載體高濃度可能有嚴(yán)重毒性，去年這個(gè)問(wèn)題曾引起業(yè)界不小震動(dòng)。基因療法雖然也正在高速發(fā)展，雖然遞送和毒性逐漸得到解決、但其不可逆性和持久性這兩個(gè)雖然貌似自相矛盾弱點(diǎn)是這個(gè)技術(shù)軟肋。小分子藥物盡管存在諸多不足，但口服方便性和快速可逆性是兩個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)于兒童患者。

今天這個(gè)并不起眼的事件背后的內(nèi)容還是不少的。羅氏、輝瑞這樣大公司過(guò)去極少參與SMA這樣的疾病，諾華今年收購(gòu)了AveXis、賽諾菲收購(gòu)健贊并今年出資10億將罕見(jiàn)病研發(fā)外包給Ionis，罕見(jiàn)病儼然已經(jīng)成為大藥廠與生物技術(shù)公司爭(zhēng)奪的領(lǐng)地之一。RNA、DNA藥物代表現(xiàn)在最前沿技術(shù)創(chuàng)新，經(jīng)歷無(wú)數(shù)苦難，但不僅經(jīng)常出現(xiàn)SMA、血友病領(lǐng)域這樣RNA、DNA藥物自相殘殺局面，而且一旦小分子藥物顯示類似療效這些黑科技使用不方便劣勢(shì)立即成為致命弱點(diǎn)。今年輝瑞收購(gòu)的小分子家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）藥物Tafamidis在一個(gè)三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，令RNA藥物爭(zhēng)對(duì)手Ionis和Alnylam當(dāng)天分別下滑4%和8%。現(xiàn)在基因測(cè)序、大數(shù)據(jù)分析進(jìn)展迅速，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)也隨之迅速完善，但表征篩選仍然可以提供高質(zhì)量先導(dǎo)物和藥物。蛋白靶點(diǎn)據(jù)估計(jì)已經(jīng)所剩無(wú)幾，但RNA提供了更廣闊的成藥空間。現(xiàn)在有多少RNA可能成為藥靶尚無(wú)可靠估計(jì)、但無(wú)疑增加了藥物發(fā)現(xiàn)的維度，很多非成藥蛋白靶點(diǎn)可能通過(guò)RNA調(diào)控劑調(diào)控。新老技術(shù)、大小企業(yè)你中有我、我中有你的博弈令人目不暇接。

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