DMD基因療法重大進(jìn)展

2018年6月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Sarepta公布了一個(gè)DMD基因療法的早期臨床數(shù)據(jù)，三位6歲以下兒童患者使用該療法后肌營(yíng)養(yǎng)蛋白水平達(dá)到正常水平的38%（用另一種定量方法測(cè)為正常值的53%），這遠(yuǎn)超投資者預(yù)期的5-10%正常值水平。另一個(gè)衡量肌肉健康程度的指標(biāo)、血液肌酸酐激酶水平比用藥前下降87%。Sarepta準(zhǔn)備開(kāi)始一個(gè)24人的對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)劃兩年內(nèi)上市該產(chǎn)品。受此消息影響SRPT上揚(yáng)38%，另一家開(kāi)發(fā)同類(lèi)產(chǎn)品的Solid Bio更是上揚(yáng)46%，因?yàn)椴粌H這個(gè)結(jié)果令所有DMD基因療法成功可能大增、FDA昨天剛剛允許他們重新開(kāi)始早些時(shí)候被叫停的一期臨床。

【藥源解析】：DMD因肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因變異所致，大概每3600個(gè)男孩會(huì)有一例這種疾病，女孩雖然可以有這個(gè)基因變異但不會(huì)有疾病癥狀。DMD藥物開(kāi)發(fā)在孤兒藥里面算是比較受關(guān)注的，幾個(gè)領(lǐng)先藥物都有一段心酸歷史。2016年FDA不顧專(zhuān)家組反對(duì)意見(jiàn)批準(zhǔn)了SRPT的反譯核酸藥物Exondys 51，引起軒然大波，以至于上市后有部分保險(xiǎn)公司拒絕支付。昨天提到開(kāi)發(fā)小分子SMA藥物的PTC曾開(kāi)發(fā)針對(duì)一DMD亞型的藥物Translarna，雖然在歐洲有條件上市但被FDA拒絕受理。后來(lái)PTC根據(jù)一個(gè)生僻法律強(qiáng)迫FDA受理其申請(qǐng)，結(jié)果去年被專(zhuān)家組和FDA徹底拒絕。去年FDA也批準(zhǔn)了Marathon的地夫可特（商品名Emflaza）用于5歲以上DMD患者，但因?yàn)檫@個(gè)老藥的定價(jià)高達(dá)8.9萬(wàn)美元，Marathon成為眾矢之的，最后被迫把這個(gè)產(chǎn)品以1.4億美元賣(mài)給PTC。

Exondys 51是一個(gè)反譯核酸藥物，但只適用于外顯子51跳躍型，這個(gè)人群約占總病人的13%。這個(gè)藥物的三期臨床只有12例病人，其中用藥組只有8人。Exondys 51平均只增加正常值0.28%的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白，但FDA根據(jù)這個(gè)微弱療效加速批準(zhǔn)了這個(gè)藥物。在此前BioMarin的同類(lèi)藥物drisapersen在一個(gè)186人參與的三期臨床失敗。今天這個(gè)試驗(yàn)是用AAV遞送的基因療法，理論上應(yīng)該適用所有病人。但因?yàn)榧I(yíng)養(yǎng)蛋白是人體最大的基因之一，把整個(gè)基因遞送到細(xì)胞內(nèi)困難巨大，所以這個(gè)療法用的是部分基因，到底多大范圍內(nèi)有效得到更大的試驗(yàn)中去驗(yàn)證。但是今天這個(gè)試驗(yàn)已有三個(gè)患者，和Exondys 51的8個(gè)患者比并非天壤之別。更重要的是今天這個(gè)試驗(yàn)看到的效應(yīng)非常顯著（肌營(yíng)養(yǎng)蛋白達(dá)到正常30%以上），而且有肌酸酐激酶數(shù)據(jù)支持，所以在大范圍內(nèi)有療效的可能很大。

這個(gè)結(jié)果對(duì)整個(gè)DMD領(lǐng)域是個(gè)巨大的推動(dòng)，盡管這個(gè)療效未必能在更廣泛人群中完全重復(fù)。藍(lán)鳥(niǎo)的貧血基因療法在第一個(gè)患者也產(chǎn)生驚人療效，但后面的患者應(yīng)答差很多。當(dāng)然經(jīng)過(guò)幾年修煉后藍(lán)鳥(niǎo)終于打通任督二脈，改良后的療法應(yīng)答率提高很多。DMD基因療法也可能在以后的改進(jìn)中繼續(xù)提高療效。安全性是個(gè)很大問(wèn)題，今年年初Solid Bio的董事、基因療法先驅(qū)James Wilson退出該公司董事會(huì)，并指出高劑量AAV9可能有嚴(yán)重安全隱患。后來(lái)Solid的臨床試驗(yàn)被叫停，昨天才重開(kāi)張。基因療法的持久性也目前了解尚少，已經(jīng)批準(zhǔn)的眼疾和在研血友病基因療法部分患者應(yīng)答不夠持久。中和抗體是另一個(gè)潛在問(wèn)題。但是這些細(xì)節(jié)都會(huì)在未來(lái)得到不同程度解決，今天這個(gè)結(jié)果絕對(duì)是值得慶祝的進(jìn)重大步。

Exondys 51的上市很大程度歸功于患者家屬的強(qiáng)力支持，這個(gè)基因療法的上市申請(qǐng)SRPT估計(jì)也不會(huì)放棄這個(gè)強(qiáng)大后盾，今天的投資者見(jiàn)面會(huì)已經(jīng)帶上了這三個(gè)兒童患者。有點(diǎn)諷刺的是當(dāng)有人問(wèn)SRPT是否會(huì)在上市前提供“同情用藥”時(shí)，回答基本意思是不行。美國(guó)已經(jīng)通過(guò)了所謂的嘗試權(quán)法案，但藥廠并不需要有求必應(yīng)，所以有人指責(zé)這個(gè)法案是個(gè)殘酷惡作劇。反譯RNA DMD藥物開(kāi)發(fā)歷盡千辛萬(wàn)苦，但現(xiàn)在看即將成為雞肋。小分子藥物目前看也難以撼動(dòng)基因療法的地位，Translarna已經(jīng)慘敗。但這種競(jìng)爭(zhēng)只要不是都以無(wú)效打成平手，任何技術(shù)獲勝對(duì)患者都是好事。

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