口服索馬魯肽鋒芒畢露

2018年6月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾和諾德公布了其口服GLP激動劑索馬魯肽的兩個三期臨床試驗。在一個叫做PIONEER 4的三期臨床中，高劑量（14毫克）口服索馬魯肽逼平諾和自己的一日一次注射版GLP激動劑利拉魯肽（1.8毫克），用藥26周兩者HbA1C和體重下降索馬魯肽都顯示非劣效。在一個叫做PIONEER 7的三期臨床中索馬魯肽在HbA1C和體重下降兩個指標都擊敗默沙東的DPP4抑制劑Januvia。此前口服索馬魯肽已經在降糖和減肥指標擊敗安慰劑、在降糖擊敗SGLT2抑制劑Jardiance但體重下降26周后區(qū)分有限。受此消息影響諾和諾德今天上揚4%。

【藥源解析】：口服索馬魯肽還有6個三期臨床在進行中，包括與Januvia的多劑量比較。這個系列試驗、包括今天這兩個采用兩種統(tǒng)計分析方法，一種統(tǒng)計所有參與病人、包括使用援救療法的病人。另一種統(tǒng)計只遵守試驗規(guī)則、沒有使用其它藥物的人群。現在已公布的結果顯示口服索馬魯肽的強大潛力，在HbA1C和體重下降兩個指標分別擊敗安慰劑和主要競爭對手DPP4i和SGLTi。諾和諾德準備明年申請該產品上市，該藥有望2020年進入市場、成為首個口服多肽藥物。專家估計這個產品峰值可達50億美元。

Januvia曾是默沙東最大的產品，現在專利壽命已接近暮年。小分子仿制藥進入市場阻力很小，DPP4藥物價格很快會降低很多，所以顯示比便宜老藥效果更好是索馬魯肽高價進入市場的一個重要因素。DPP4也是調控GLP通路，機理是阻斷GLP降解。所以DPP4i療效受到天然GLP水平限制，因為即使你100%阻斷GLP降解其濃度也是有限的。而GLP激動劑則只受最高耐受劑量限制，所以療效更好。利拉魯肽曾是GLP領域的老大，已經獲得糖尿病和減肥標簽，但隨著一周一次長效GLP激動劑如禮來的Trulicity和注射版索馬魯肽的出現已經退居二線。利拉魯肽也不是首創(chuàng)，但首創(chuàng)Byetta要一天注射兩次，所以很快退出競爭。Januvia也不是首創(chuàng)，諾華的首創(chuàng)Galvus因副作用只在歐洲上市。所以me-better確實是可能出現的。

擊敗Jardiance也非常重要因為現在臨床評價糖尿病藥物已經不僅限于降糖，降低心血管事件正在成為一個越來越受到關注的指標。現在只有SGLT2抑制劑和GLP激動劑顯示這個收益，所以如果CV收益類似、在HbA1C顯示優(yōu)勢對競爭是個有利因素。DPP4抑制劑雖然調控同一通路但從未顯示CV收益，Januvia只是在TECOS試驗中顯示可以安全降糖。糖尿病與肥胖相關性很高，所以GLP激動劑能降低體重是個關鍵優(yōu)勢。諾和諾德宣布去年開始一個4,500人、為期68周的三期臨床研究索瑪魯肽的減肥療效，同時也將開始一個12,500人參與的心血管事件臨床試驗。這兩個試驗如果成功將為索瑪魯肽高價格提供更多支付根據。

索瑪魯肽的一個關鍵限制因素是胃腸不良反應，PIONEER7有21%患者出現惡心而只有2% Januvia患者有這個副作用，因不良反應退出率分別為9%和3%。現在一個理論認為GLP激動劑減肥的機理之一是胃腸副反應令患者食欲下降。口服多肽藥物一直是個技術障礙，索馬魯肽使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估計在1-2%左右。所以口服索瑪魯肽劑量遠高于注射版，增加成本。生物利用度越低受其它因素影響越大，索馬魯肽需空腹6小時服用、用藥后還要空腹半小時，也是個不方便因素。而現在的注射技術令一周一次注射的患者負擔已經減輕很多，盡管口服索馬魯肽鋒芒畢露、但選擇很多的患者也未必簞食壺漿、以迎王師。糖尿病不愧是現在最殘酷的藥物市場之一。

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