獵豹重傷初愈， neratinib有望歐盟上市

2018年6月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,知識產(chǎn)權(quán),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

FAQabilities

【新聞事件】：今天歐盟的CHMP委員會繼今年一月反對EGFR/HER2抑制劑neratinib上市后，宣布將支持這個產(chǎn)品上市用于HER2陽性乳腺癌患者的維持療法，最后投票將在下個月的下一次CHMP會議上進行。這個決定令neratinib在歐洲市場起死回生，上市希望大增，也令今年今年幾乎被腰斬的Puma反彈24%。

【藥源解析】：今年一月CHMP委員會反對這個產(chǎn)品的主要根據(jù)是nera在三期臨床ExteNET中未能顯示收益大于風險，最主要擔心是嚴重腹瀉。臨床試驗中95%以上使用nera患者發(fā)生腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗。但后來的數(shù)據(jù)顯示預防使用loperamide可以把腹瀉發(fā)生率從40%降低到17%。另一個重要細節(jié)是雖然很多患者發(fā)生腹瀉、但嚴重腹瀉通常持續(xù)時間不長，平均為2-3天。而且腹瀉多發(fā)生在第一療程，后面發(fā)生率明顯下降。今天CHMP回心轉(zhuǎn)意，這些有關腹瀉的細節(jié)是主要誘因。

Nera最大的競爭對手是羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批準用于HER2陽性患者術后維持療法，CHMP今年推薦Perjeta批準在歐洲的上市申請。雖然Perjeta安全性更好但絕對收益比Nera略低，去年ASCO公布的Aphinity詳細結(jié)果顯示赫賽汀/化療組合中加入Perjeta跟蹤三年進展風險僅下降19%。Perjeta曾在轉(zhuǎn)移乳腺癌大比分擊敗標準療法，創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄。所以Perjeta有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，雖然作為維持療法相對薄弱。最近nera與羅氏ADC藥物Kadcyla組合在晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌產(chǎn)生較高應答率，為nera增加一定療效可信度。

Nera去年七月已經(jīng)在美國上市，獲得專家組12：4支持。美國標簽十分慷慨，既沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告。Nera的大中華地區(qū)權(quán)益今年已被北海康城收購，鑒于CDE最近對創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度，這個產(chǎn)品在中國上市應該阻力不大。隨著CDE對創(chuàng)新藥物、尤其是抗癌藥物的審批提速和中國患者支付能力的提高，最新藥物進入中國的速度也正在提升。本月中國上市了第一個PD-1抑制劑Opdivo，就在今天基石藥業(yè)以1200萬美元首付獲得了Agios的世界首個腫瘤代謝藥物ivosidenib的大中華地區(qū)權(quán)益。盡管還有很多患者難以承受首創(chuàng)藥物價格，但至少為市場提供了一個新選擇、令部分患者省去出國治病的麻煩。

HER2是少見的優(yōu)質(zhì)靶點，所以制藥業(yè)開發(fā)了抗體、胞內(nèi)可逆/不可逆激酶抑制劑，后來又開發(fā)了ADC和HER2/3二聚抑制劑。但即使這樣的靶點找到可靠適應癥也不是一帆風順，首個HER2/EGFR 雙抑制劑、葛蘭素的Tykerb作為維持療法雖然投入巨大但仍以失敗告終。Nera也是一波三折，雖然歷盡千辛萬苦但現(xiàn)在基本塵埃落定、Puma投資者回報還是相當不錯的。

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