正確的粉狀蛋白抗體終于找到了？

2018年7月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天百鍵和衛(wèi)材宣布其粉狀蛋白抗體BAN240的高劑量組在一個(gè)二期臨床試驗(yàn)中擊敗對(duì)照組顯示一定療效。這個(gè)856位早期AD病人參與的二期臨床采用一種新穎的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，共使用5個(gè)劑量、采用Bayesian統(tǒng)計(jì)分析方法。試驗(yàn)可以在進(jìn)行中做適當(dāng)改動(dòng)，如增加無(wú)應(yīng)答患者劑量，所以結(jié)果分析比傳統(tǒng)試驗(yàn)更復(fù)雜。這個(gè)試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)是按Bayesian方法對(duì)12個(gè)月數(shù)據(jù)的分析，去年已經(jīng)公布錯(cuò)過(guò)這個(gè)終點(diǎn)。今天公布的是18個(gè)月時(shí)數(shù)據(jù)傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析方法結(jié)果，這是這個(gè)試驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)。另外今天公布的僅是頂級(jí)分析，因?yàn)檫@些復(fù)雜因素詳細(xì)數(shù)據(jù)能否得到專(zhuān)家認(rèn)同尚未可知。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一，而從已有數(shù)據(jù)看清除粉狀蛋白積累是最可能逆轉(zhuǎn)AD的手段。基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關(guān)，但在什么時(shí)候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產(chǎn)生足夠的療效需要制藥界去發(fā)現(xiàn)。遺憾的是過(guò)去十幾年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態(tài)、不同階段粉狀蛋白的藥物無(wú)一例外在晚期臨床試驗(yàn)失敗，這包括粉狀蛋白抗體、BACE抑制劑等。現(xiàn)在多數(shù)人的看法是即使粉狀蛋白真正是罪魁禍?zhǔn)祝绻业浇槿朦c(diǎn)如此困難，制藥界也不應(yīng)該再投入了、而應(yīng)該去開(kāi)發(fā)其它機(jī)理藥物。

百鍵說(shuō)這不是他們第一次看到粉狀蛋白的療效，2015年百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體aducanumab在一個(gè)一期臨床也顯示一定療效。但aduc是一個(gè)完全不同的抗體，那個(gè)試驗(yàn)分組均勻性，量效關(guān)系等也都存在一些疑問(wèn)，這兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果是否能夠合在一起作為證據(jù)值得商榷。BAN2401是一個(gè)人源化粉狀蛋白抗體，與其它所有進(jìn)入臨床的粉狀蛋白抗體的結(jié)合區(qū)都不一樣，但這個(gè)試驗(yàn)還有其它因素可能導(dǎo)致不同結(jié)果。除了上面提到的設(shè)計(jì)復(fù)雜性需要極其嚴(yán)格的技術(shù)把關(guān)外，這個(gè)試驗(yàn)終點(diǎn)用的是百鍵自己設(shè)計(jì)的AD復(fù)合指標(biāo)（ADCOMS）。雖然這得到FDA的認(rèn)同，但畢竟與廣泛接受的傳統(tǒng)指標(biāo)不同、現(xiàn)在還缺少公認(rèn)的確證數(shù)據(jù)。這個(gè)高劑量組（每?jī)芍?0毫克）有多少病人也沒(méi)有公開(kāi)。和其它粉狀蛋白抗體類(lèi)似，腦水腫也是BAN2401一個(gè)副作用。據(jù)說(shuō)有10%患者出現(xiàn)這個(gè)副作用，是否集中在高劑量組現(xiàn)在未知。百鍵只提到要與藥監(jiān)部門(mén)溝通，而沒(méi)有底氣十足地說(shuō)要開(kāi)始三期也有點(diǎn)令人生疑。最后，現(xiàn)在粉狀蛋白二期以后臨床已有幾十個(gè)，只有這一個(gè)陽(yáng)性結(jié)果是否可能只是隨機(jī)事件？

當(dāng)然如果這個(gè)結(jié)果真是可靠的，那么這對(duì)粉狀蛋白假說(shuō)、AD患者、適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的普及、甚至整個(gè)新藥研發(fā)都會(huì)有深遠(yuǎn)影響。粉狀蛋白假說(shuō)有基因?qū)W的強(qiáng)力支持，但在新藥發(fā)現(xiàn)實(shí)踐中從未得到驗(yàn)證。如果BAN2401有效，制藥界第一次有了一個(gè)立腳點(diǎn)，從這開(kāi)始的優(yōu)化將簡(jiǎn)單很多。AD患者和看護(hù)現(xiàn)在太需要新藥了，未來(lái)可能更需要，逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的新藥價(jià)值難以估量。適應(yīng)性試驗(yàn)現(xiàn)在還在嘗試期，如果這個(gè)藥物因?yàn)檫@樣試驗(yàn)上市會(huì)令這種設(shè)計(jì)迅速普及。BAN2401如果最后成功說(shuō)明Bapi、Sola的多個(gè)失敗三期、多個(gè)高質(zhì)量BACEi晚期臨床的失敗尚不足以推翻粉狀蛋白假說(shuō)，這可能影響投資者對(duì)以后類(lèi)似復(fù)雜機(jī)理的投入心態(tài)，Perseverance furthers可能會(huì)得到更深層認(rèn)同。這當(dāng)然是把雙刃刀，雖然某些尖端難題會(huì)得到解決、但資本效率是否可持續(xù)則是另外問(wèn)題。如果詳細(xì)數(shù)據(jù)公布后能得到專(zhuān)家認(rèn)同，這將成為制藥史上少有的永恒瞬間、AD患者也將第一次真正看到一線希望。

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