遠(yuǎn)看山有色，小分子RNA調(diào)控劑開發(fā)前景

2018年7月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

K2_8611 【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇北卡大學(xué)科學(xué)家發(fā)表的綜述，分析小分子RNA調(diào)控劑的開發(fā)現(xiàn)狀和前景。作者指出宏觀看RNA是個(gè)潛在的龐大藥靶產(chǎn)出地，現(xiàn)在也有幾個(gè)上市和在臨床顯示獨(dú)特療效的RNA小分子調(diào)控藥物，所以這是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。但作者也指出現(xiàn)在沒人知道如何系統(tǒng)、大規(guī)模發(fā)現(xiàn)成藥性較好的小分子RNA調(diào)控劑。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，到化合物庫的建立、篩選，到RNA三維結(jié)構(gòu)都存在大量技術(shù)空白。

【藥源解析】：現(xiàn)在的小分子藥物多數(shù)是蛋白調(diào)控劑，或者拮抗、激動(dòng)細(xì)胞表面受體、或者抑制酶活性。但人體基因組只有1.5%基因表達(dá)蛋白，這些蛋白也只有部分（10-15%）與疾病有關(guān)，疾病相關(guān)蛋白還有很多無法成藥。雖然只有700個(gè)左右蛋白有了上市藥物，但剩下可成藥的蛋白靶點(diǎn)可能已經(jīng)不多了，這也是為什么Stott對現(xiàn)在藥物開發(fā)非常悲觀的一個(gè)重要原因。非成藥蛋白可以在mRNA階段調(diào)控，而70%的基因轉(zhuǎn)錄成非編碼RNA，這些RNA也在疾病過程中有一定作用，最著名的microRNA是一類熱門的新藥靶點(diǎn)。據(jù)估計(jì)人類有15，000長非編碼RNA，可能令小分子藥靶增加一個(gè)數(shù)量級(jí)。

但是現(xiàn)在的技術(shù)還在嬰兒期。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)沒有系統(tǒng)的方法，現(xiàn)在已經(jīng)上市或在臨床階段的RNA藥物都是通過表征篩選得到，這要求細(xì)胞篩選相對可靠、可以預(yù)測疾病干預(yù)。其它的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)作者基本沒提，不知道是技術(shù)不成熟還是和蛋白靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)很類似。即使找到靶點(diǎn)其成藥性也不好估計(jì)，作者提到幾個(gè)計(jì)算辦法粗略估計(jì)RNA成藥性如尋找結(jié)合腔的軟件PocketFinder。為了能找到成藥性較好的小分子配體，RNA通常需要有足夠可識(shí)別結(jié)構(gòu)特征。作者花較大篇幅介紹一個(gè)叫做結(jié)構(gòu)信息量的指標(biāo)，似乎是RNA結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和特異性的一個(gè)評價(jià)指標(biāo)。

蛋白有20個(gè)疏水性各異的氨基酸、而RNA只有4個(gè)高極性、高電荷堿基，所以成藥性可能更差。RNA進(jìn)化中的功能是控制蛋白生產(chǎn)，合作伙伴主要是大分子。而蛋白的功能更廣泛，有很多內(nèi)源性小分子配體。現(xiàn)在看有信息量較大三級(jí)結(jié)構(gòu)的RNA比只有二級(jí)結(jié)構(gòu)或重復(fù)片段的更容易成藥，但已有技術(shù)對RNA結(jié)合腔的理解遠(yuǎn)不如蛋白。受此限制，篩選用化合物庫如何建立缺乏方向。內(nèi)源性小分子天然產(chǎn)物有調(diào)控RNA功能的也不多，進(jìn)一步限制了先導(dǎo)物的來源。早期的RNA小分子配體是那些堿性高、平面DNA嵌合分子，雖然活性不錯(cuò)但選擇性很差，難以作為可靠先導(dǎo)物。除了作者提到的障礙，如何系統(tǒng)評價(jià)化合物在上萬RNA的選擇性也是一個(gè)難題。目標(biāo)RNA在模型動(dòng)物的表達(dá)水平、與人體RNA的序列差異、晶體結(jié)構(gòu)解析、正交測試的建立等細(xì)節(jié)也需要一定技術(shù)支持。

現(xiàn)在只有一個(gè)小分子RNA調(diào)控劑上市藥物、即抗生素linezolid。雖然反譯核酸、RNAi已有上市或非常接近上市藥物，但這些技術(shù)對RNA結(jié)合腔要求很低。另有幾個(gè)在臨床的藥物如默沙東的ribicol和前一陣引起震動(dòng)的SMN2 RNA調(diào)控劑risdiplam。但作者指出不要過度解讀這些藥物、尤其是針對核糖體RNA藥物的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)楹颂求w濃度很高、不需藥物活性很高即可有一定療效。更關(guān)鍵的是現(xiàn)在還沒有從靶點(diǎn)開始發(fā)現(xiàn)的小分子RNA藥物進(jìn)入臨床，而這是現(xiàn)在新藥研發(fā)主旋律，任何新方向都要和這個(gè)體系有效磨合。現(xiàn)在已有幾個(gè)大公司（如諾華）和小生物技術(shù)公司（如Arrakis）已經(jīng)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，但進(jìn)展速度誰也沒法估計(jì)。RNA調(diào)控劑現(xiàn)在遠(yuǎn)看山有色，但可能很長時(shí)間內(nèi)是近聽水無聲。

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