一粥一飯當(dāng)思來之不易：ZX008有望上市

2018年7月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Zogenix公布了其低劑量氟苯丙胺制劑ZX008在第二個Dravet氏綜合征癥三期臨床結(jié)果。這個試驗招募87名平均年齡9歲的兒童患者，比較在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入0.5毫克/公斤/天ZX008與安慰劑的區(qū)別。結(jié)果ZX008比安慰劑多降低54.7%每月痙攣次數(shù)，達到試驗一級終點。54%用藥組患者減少至少50%癲癇次數(shù)，而安慰劑組只有6.8%患者降低50%發(fā)病次數(shù)，這是一個關(guān)鍵二級終點。這個劑量ZX008耐受性較好，最關(guān)鍵的是沒有發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜損傷和肺高壓這兩個高劑量氟苯丙胺/芬特明組合的毒副作用。受此消息影響Zogenix股票上揚20%。

【藥源解析】：Dravet氏癥是一個罕見的嚴(yán)重癲癇病，發(fā)病率估計在2-4萬分之一。Dravet氏癥患者發(fā)病較早（一歲左右），而且絕大多數(shù)患者開始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢。和其它癲癇不同，Dravet除了上個月批準(zhǔn)的GW Pharma的大麻二醇（CBD）液體制劑Epidiolex外沒有控制辦法。癲癇發(fā)作時父母只能眼睜睜看著孩子抽搐幾個小時，死亡時有發(fā)生。今天這個試驗患者基線發(fā)病次數(shù)為每月25次，負(fù)擔(dān)非常大。

氟苯丙胺早在1973年就在美國上市，后來成為著名減肥藥物Fen-Phen的成分之一。這個組合上個世紀(jì)90年代曾經(jīng)風(fēng)靡一時，但上市后很快發(fā)現(xiàn)這個藥物能造成心臟瓣膜增厚、并導(dǎo)致部分患者死亡。這個產(chǎn)品很快撤市，但官司到今天還沒徹底打完。80年代初在Fen-Phen組合出名之前Henri Gastaut醫(yī)生就開始使用氟苯丙胺治療青少年強迫癥和自我誘發(fā)性窒息，效果良好。這個觀察令臨床醫(yī)生開始探索這個藥物在Dravet綜合征的應(yīng)用，并在一系列小型開放標(biāo)簽、回顧性研究中顯示療效。去年高劑量（每天0.8 mpk）ZX008在更嚴(yán)重患者（基線每月發(fā)病次數(shù)40次）的三期臨床中比安慰劑平均多降低64%癲癇發(fā)病率，這個劑量是Fen-Phen劑量的一半。今天這個試驗結(jié)果顯示更低劑量的氟苯丙胺也效果顯著，進一步擴大這個危險藥物的安全窗口。

ZX008估計最快今年就能上市，這對GW是個威脅，今天GW股票一度下滑4%。Dravet是個罕見病，此前沒有任何療法，今年有望相繼上市兩個高效新藥對患者是個重要幫助。雖然不同試驗難以直接比較，但從已有數(shù)據(jù)看ZX008比Epidiolex療效在數(shù)字上略優(yōu)。盡管如此，現(xiàn)在Zogenix市值只有GW的一半。這兩個藥物前后腳上市也顯示即使罕見病藥物現(xiàn)在競爭也相當(dāng)激烈。Epidiolex在病情相對輕微患者（每月發(fā)病12次）令43%患者發(fā)病次數(shù)減半（17%安慰劑組患者發(fā)病次數(shù)減半），這在絕對數(shù)字上不如ZX008。安全性二者在臨床試驗中差不多，也各有各的歷史污點。CBD來自大麻、現(xiàn)在還是一級管制藥物，而氟苯丙胺如果重返市場則可算反應(yīng)停之后又一個鳳凰涅槃、浴火重生的案例。

廠家開發(fā)這樣毒藥變良藥的藥物顯然要冒更大風(fēng)險。Zogenix此前上市了一個羥可酮制劑Zohydro，也可算是與虎謀皮的冒險，雖然2013年FDA置專家組反對意見于不顧批準(zhǔn)了這個藥物，但上市后的幾年趕上美國止痛藥泛濫成為巨大社會問題。連老牌止痛藥廠家Endo、普渡都得夾著尾巴做人，Zohydro要想贏利談何容易。這些技術(shù)外風(fēng)險令本來已經(jīng)非常艱難的道路更加崎嶇。Dravet是因為一個叫做SCN1A的基因（編碼一個離子通道）失活變異導(dǎo)致，但ZX008和Epidiolex和這個離子通道關(guān)系不大。這兩個藥物都是在沒有機理支持，根據(jù)臨床觀察開始的項目，這對中樞藥物開發(fā)是個很大風(fēng)險。這兩個藥物的物質(zhì)專利也都已過期，所以廠家只能靠劑型、劑量保護產(chǎn)權(quán)，也有一定附加市場風(fēng)險。雖然不愿每天提藥神的事兒，但一粥一飯當(dāng)思來之不易、消費者和支付部門應(yīng)該了解這些藥物上市的艱難，不要通過藥神而是其它更合理機制解決可及性難題。