AI指點(diǎn)迷津，CRISPR再遭質(zhì)疑

2018年7月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

imagesC2JUKAYL 【新聞事件】：今天以AI大數(shù)據(jù)分析為技術(shù)平臺的Verge Genomics獲得包括DFJ資本、無錫資本、ALS基金會等支持的3200萬美元A輪投資，用于尋找、確證中樞疾病靶點(diǎn)。DFJ曾投資推特、特斯拉等高科技公司，而無錫最近在生物技術(shù)領(lǐng)域投資相當(dāng)活躍。Verge的老大是年僅29歲的Alice Zhang，她認(rèn)為現(xiàn)在中樞系統(tǒng)疾病應(yīng)該象腫瘤一樣細(xì)分、精準(zhǔn)化。而且現(xiàn)在技術(shù)已經(jīng)相對成熟、只是AI技術(shù)和制藥沒有有效聯(lián)合起來。今天英國科學(xué)家發(fā)表一篇有關(guān)另一熱門黑科技CRISPR的文章，指出這個技術(shù)的特異性沒有原來想象的那么高，目標(biāo)基因被切斷后造成很多距離目標(biāo)基因較遠(yuǎn)部位也被非特異切斷、引起大量基因重排。今天幾個CRISPR技術(shù)公司都下滑5%左右。

【藥源解析】：Verge的技術(shù)主要是尋找和確證靶點(diǎn)，他們的優(yōu)勢是擁有世界最大的病理組織庫可以用來尋找疾病相關(guān)基因。CRISPR雖然現(xiàn)在已經(jīng)開始用于臨床治療、這篇文章主要關(guān)心的也是作為治療手段的安全性，但是這個技術(shù)也是當(dāng)前靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、確證的一個常用技術(shù)。所以這兩個事件都與新藥發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在最嚴(yán)重的短板、即靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和確證有關(guān)。AI剛剛興起，但CRISPR雖然年紀(jì)不大卻已開始中年危機(jī)的經(jīng)歷令業(yè)界對這個技術(shù)即期待有心存戒備。

中樞疾病是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一，從老年化社會的最大威脅AD到藥物濫用成災(zāi)的止痛，中樞藥物開發(fā)以其高度復(fù)雜性和極低成功率令藥廠聞風(fēng)喪膽。疾病精準(zhǔn)化原則上是正確的、幾乎可以肯定常見的中樞疾病在分子水平都是多種疾病的組合，但是如何劃分、AI能幫上多大忙卻是難以預(yù)測。人類基因組破解后曾經(jīng)風(fēng)靡一時的microarray技術(shù)也曾令業(yè)界充滿希望，但后來對靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)貢獻(xiàn)有限。即使找到靶點(diǎn)，明證和證偽其疾病相關(guān)性還需要在已有的評價框架內(nèi)進(jìn)行。而如果這個評價系統(tǒng)不改進(jìn)、尤其是動物模型預(yù)測能力不改善，優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)也會被埋藏在噪音里。另外如果AI大數(shù)據(jù)分析顯示AD是1000種疾病的組合，制藥界是會質(zhì)疑這個技術(shù)的可靠性還是會接受AD乃是無數(shù)超級罕見病這個現(xiàn)實(shí)？

CRISPR技術(shù)的橫空出世和幾度遭到質(zhì)疑說明新技術(shù)要達(dá)到最初期望值是非常困難的，新藥發(fā)現(xiàn)評價系統(tǒng)的改善也因此會是一個長期漫長的過程。CRISPR因其操作方便性、精準(zhǔn)性、和通用性一出世就受到業(yè)界熱捧，但最近一兩年的研究先后指出其脫靶非特異性、免疫原性、與抑癌基因失活共生等缺陷。CRISPR系統(tǒng)是細(xì)菌對抗病毒入侵的手段，所以切斷外源基因是主要功能。至于怎么切、切斷多少、如何重新鏈接估計不在管殺不管埋的宿主細(xì)菌考慮之內(nèi)。但這對新藥卻是十分重要。如果Verge發(fā)現(xiàn)了一個新靶點(diǎn)，但用于靶點(diǎn)確證的CRISPR技術(shù)有脫靶活性那么這個靶點(diǎn)的確證就存疑了。另一個靶點(diǎn)確證的RNAi技術(shù)早期也認(rèn)為是脫靶活性很低，但后來發(fā)現(xiàn)20幾個堿基中只有中間的三四個才是特異的。

那么為什么這些VC大佬還投資這些領(lǐng)域呢？雖然CRISPR價值正在向中值回歸，但這個技術(shù)仍然會對新藥發(fā)現(xiàn)和疾病治療產(chǎn)生重要影響。雖然AI在中樞靶點(diǎn)的成功率不會很高，但也不是零。和晚期癌癥患者病急亂投醫(yī)類似，中樞疾病藥物研發(fā)也到了山窮水盡的時候，任何有點(diǎn)希望的技術(shù)都值得試一試。沒有經(jīng)過新藥陶冶過情操的業(yè)外精英通常會低估這個領(lǐng)域的復(fù)雜性。2011年美國一個成功商人因孩子得了精神分裂成立了Onemind基金會，定下的宏偉目標(biāo)是在10年內(nèi)找到所有中樞疾病藥物。雖然這些努力值得稱贊但對中樞疾病藥物發(fā)現(xiàn)影響有限。資本進(jìn)入AI/精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)組合是個好事，但是和CRISPR一樣、這個領(lǐng)域要做好打持久戰(zhàn)的準(zhǔn)備。

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