窮則思變，小分子別構(gòu)抑制劑企業(yè)獲A輪資助

2018年7月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天HotSpot宣布獲得包括Atlas資本等投資者的4500萬美元A輪資助，用于系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)小分子別構(gòu)抑制劑。HotSpot是原Nimbus的主要成員創(chuàng)立，Nimbus前年與吉利德簽署12億美元合作項目、開發(fā)其ACC2別構(gòu)抑制劑NDI-01097（后更名GS-0976）用于NASH治療。這個成功促生了HotSpot，投資者希望這會成為下一個Nimbus。HotSpot的技術平臺叫做SpotFinder ，是一個尋找別構(gòu)結(jié)合點的計算軟件，現(xiàn)在主要項目包括激酶S6和PKC-theta抑制劑。

【藥源解析】：小分子藥物通常是與蛋白（受體或酶）的所謂活性結(jié)合腔（即與酶或受體天然底物結(jié)合的位點）結(jié)合，競爭性阻止內(nèi)源性底物進入這個結(jié)合腔、從而阻斷蛋白功能。但是蛋白功能也可以通過這個渠道以外的方式調(diào)控，如同足球比賽防守隊員可以直接搶斷阻止進攻、也可以拽下進攻隊員褲衩間接影響進攻。事實上這也是一些蛋白功能的天然調(diào)控機制之一，如有些激酶有一個偽激酶結(jié)構(gòu)域調(diào)控其活性。蛋白的三維構(gòu)象可能因為某些所謂別構(gòu)結(jié)合位點被其它分子占據(jù)而發(fā)生改變、減弱或增強活性結(jié)合腔與內(nèi)源性配體的結(jié)合力。與非活性結(jié)合腔以外結(jié)合位點結(jié)合而引起功能變化的化合物叫做別構(gòu)配體，即可以是抑制劑也可以是所謂的PAM（陽性別構(gòu)調(diào)控劑，即被占據(jù)后增強內(nèi)源性配體與活性結(jié)合腔的結(jié)合力）。

別構(gòu)抑制劑早就是藥物化學的一個分支，也有一些上市藥物是別構(gòu)抑制劑、如著名的苯并二氮卓類藥物就是GABA受體的別構(gòu)抑制劑。但這些藥物通常是先有體內(nèi)活性后才通過后來的機理研究發(fā)現(xiàn)是別構(gòu)抑制劑。理性別構(gòu)抑制劑設計（即從別構(gòu)位點篩選開始）成功的例子不多，最近一個有名的發(fā)現(xiàn)是諾華的SHP2抑制劑。這里面有幾個因素。一、不是所有蛋白都有別構(gòu)結(jié)合位點，二、即使有也未必會影響蛋白功能，三、根據(jù)以往經(jīng)驗別構(gòu)結(jié)合腔的構(gòu)效關系比較復雜、不容易找到高強度配體，四、這些別構(gòu)位點與活性位點性質(zhì)差別較大、而現(xiàn)有化合物庫都是針對活性位點，五、因為上面這些因素別構(gòu)位點尋找一直沒有系統(tǒng)化。

當然這些限制別構(gòu)抑制劑發(fā)現(xiàn)的因素從另一個角度看可能對藥物發(fā)現(xiàn)是有利的。如別構(gòu)位點與活性位點差別較大雖然令篩選更加困難，但如果能找到活性較強的先導物其選擇性也可能比傳統(tǒng)藥物更好，最近一個例子是葛蘭素的RIP激酶抑制劑（雖然不是嚴格的別構(gòu)抑制劑），選擇性遠比活性位點配體高。別構(gòu)位點的理化性質(zhì)可能與活性位點不同，所以有些非成藥靶點可能用別構(gòu)抑制劑調(diào)控。如SHP2是個難成藥的磷酸酶、但諾華那個別構(gòu)抑制劑卻極性不大、PK很好。另外別構(gòu)位點沒有內(nèi)源性配體的競爭，所以對活性要求可能低于傳統(tǒng)藥物。蛋白表面與小分子結(jié)合力較強的區(qū)域叫HotSpot，所以從名字看HotSpot Therapeutics是為了尋找這些熱點。蛋白區(qū)域要與小分子結(jié)合通常需要具備一定疏水性、剛性、和足夠空間等特征，現(xiàn)在已有一些算法根據(jù)這些參數(shù)計算某個蛋白區(qū)域的所謂成藥性（即與類藥性化合物高強度結(jié)合的可能性）。這個SpotFinder就是系統(tǒng)尋找這些結(jié)合位點的。

小分子曾是新藥的絕對主力，但隨著易成藥靶點的枯竭和標準療法改善對對選擇性要求的提高令小分子新藥發(fā)現(xiàn)日趨困難，去年上市的生物大分子新藥數(shù)量已經(jīng)超過小分子。但窮則思變，最近10年小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術的顛覆性創(chuàng)新也是最活躍的。別構(gòu)抑制劑和ADC、PROTAC、小分子RNA調(diào)控劑、Warp Drive Bio的SMART、Cellidia的誘導蛋白降解等技術類似有望擴大小分子藥物的應用范圍，畢竟抗體藥物受到過膜性的限制、而RNA、DNA藥物也有安全性、遞送等技術困難。而小分子藥物可逆性好（發(fā)生不良反應容易逆轉(zhuǎn)）、多半可以做到口服、生產(chǎn)成本較低、技術支持也最完整，如果在新技術幫助下能擴大成藥空間還是制藥業(yè)最輕車熟路的領地。