輝瑞、禮來非阿片止痛藥三期臨床顯示療效

2018年7月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

Chronic-Pain-image-e1477404981552 【新聞事件】：今天輝瑞和禮來宣布兩巨頭合作開發(fā)的止痛藥、NGF抗體tanezumab在一個骨關(guān)節(jié)炎（OA）三期臨床達(dá)到三個一級試驗(yàn)終點(diǎn)。這個16周的試驗(yàn)招募698位膝蓋或胯骨OA患者，比較皮下注射一次、兩次tanezumab、和安慰劑對疼痛（WOMAC）、關(guān)節(jié)功能（WOMAC）、和患者總體OA評價(jià)的影響，結(jié)果兩組用藥患者都在三個終點(diǎn)擊敗安慰劑。但有1%患者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)、另有1.5%患者發(fā)生急性骨關(guān)節(jié)炎惡化。具體數(shù)據(jù)將在今年晚些時(shí)候公布。

【藥源解析】：NGF是神經(jīng)生長因子的縮寫，顧名思義這個蛋白和神經(jīng)元的生長有重要關(guān)聯(lián)，但大量高劑量動物實(shí)驗(yàn)和數(shù)千病人臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)表明NGF抗體至少在有效劑量下不會對神經(jīng)元產(chǎn)生太大影響。NGF也有疼痛信號傳遞功能，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號。NGF抗體是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美但無成癮風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥。所以10年前NGF是非常火熱的項(xiàng)目，市場總值當(dāng)時(shí)估計(jì)為百億美元以上。但2011年輝瑞從Rinat收購的tanezumab在臨床試驗(yàn)中顯著增加膝蓋損傷，令FDA叫停了NGF抗體在OA上的臨床試驗(yàn)。不久FDA把臨床暫停擴(kuò)大到其它止痛適應(yīng)癥，原因不清。當(dāng)時(shí)廠家的解釋是NGF抗體效果太好，所以病人失去痛感后過度運(yùn)動，所以導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷。但也有人指出NGF和骨骼代謝有關(guān)，阻斷NGF可能干擾骨重建。

2012年FDA允許tanezumab重新開始臨床開發(fā)，2013年禮來以2億美元首付、15.8億里程金獲得合作開發(fā)權(quán)。現(xiàn)在這兩個巨頭有共7000多人參與的6個臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，適應(yīng)癥包括OA、背痛、癌癥相關(guān)疼痛等。Tanezumab的療效肯定是有的，但找到足夠治療窗口并非易事。今天這個試驗(yàn)雖然只有16周，但也有1.5%患者出現(xiàn)急性O(shè)A惡化，如果時(shí)間更長安全性還是個疑問。另外OA惡化分為兩種，其中一種極其嚴(yán)重，今天公布的數(shù)據(jù)并未說明多少人發(fā)生了這種惡性程度較高的亞型。今年五月再生元的同類藥物fasinumab也因?yàn)镺A惡化停止了高劑量組。再生元稱fasinumab為機(jī)會與風(fēng)險(xiǎn)并存的在研產(chǎn)品，估計(jì)所有NGF抗體都是這樣。

疼痛是一個影響范圍很大的慢性疾病，嚴(yán)重疼痛需要嗎啡類藥物、但最近幾年美國嗎啡類藥物濫用已經(jīng)成了國家危機(jī)。最近兩任FDA局長聽證會最主要的問題之一就是如何解決止痛藥濫用問題，生產(chǎn)嗎啡類藥物的廠家如Endo和普渡也受到重壓，前者撤市了Opana ER、后者停止面向醫(yī)生的市場推廣。而Zogenix的純嗎啡制劑Zohydro ER則被稱作美國頭號藥物殺手，有些州拒絕支付這個藥物。所以非阿片類止痛藥是市場急需的產(chǎn)品，遺憾的是止痛藥開發(fā)失敗率極高，一是機(jī)理復(fù)雜、二是安慰劑效應(yīng)太高。最近成功上市的只有治療偏頭痛的CGRP拮抗劑，而被寄予厚望的一些機(jī)理如Nav1.7阻斷劑先后失敗。現(xiàn)在多數(shù)大藥廠已經(jīng)退出這個領(lǐng)域，只有一些勇于冒險(xiǎn)的小公司在開發(fā)各種新機(jī)理止痛藥，如Centrexion的辣椒素、Trevena的阿片受體mu亞型偏愛性配體oliceridine等。如果NGF能找到足夠的治療窗口那將是對大量受疼痛折磨病人的一個巨大幫助，也會為廠家?guī)碡S厚回報(bào)。

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