用于胞內(nèi)靶點確證的抗體片段

2018年7月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然化學生物學》發(fā)表一篇幾個大學合作發(fā)現(xiàn)的一個靶點確證技術(shù)。作者用一個叫做WDR5的蛋白作為這個技術(shù)的概念驗證，首先用噬菌體和酵母展示技術(shù)找到22個所謂的monobody。活性最高的（簡稱MbS4）在細胞內(nèi)表達后顯示可以抑制MLL甲基轉(zhuǎn)移酶活性、降低MLL驅(qū)動白血病細胞增殖速度、并在動物模型中顯示抑制白血病腫瘤增長，從而在臨床前全面驗證WDR5在MLL驅(qū)動白血病治療中的相關(guān)性。

【藥源解析】：MLL是一個叫做H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶的表觀遺傳靶點，催化組蛋白的甲基化、進而開始一些誘癌基因的表達。MLL主要在部分急性白血病中有驅(qū)動作用。MLL本身活性很低，但與WDR5和其它幾個蛋白結(jié)合形成復合物后活性大增，所以阻斷WDR5與MLL的結(jié)合一直是個治療策略。但這種蛋白蛋白相互作用很難用小分子藥物調(diào)控，現(xiàn)在最好的化合物也只有5%的過膜性、而且藥代性質(zhì)很差，所以只在細胞水平顯示抑制腫瘤增長。今天這個工作第一次在動物模型中顯示阻斷MLL/WDR5相互作用可以抑制腫瘤生長。

靶點確證依然是現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)的一個核心任務。這個工作大概可以分成兩部分，即臨床前和臨床確證。臨床前靶點確證是用動物模型驗證干擾一個蛋白可能有治療效果，但這個療效在臨床試驗中未必能重復。臨床驗證一般指在二期臨床看到機理相關(guān)的療效信號，這對全新機理來說是個非常重要的事件。多數(shù)在臨床前驗證過的機理在人體二期臨床沒有療效，這是新藥失敗的一個主要原因。但這不等于臨床前靶點驗證很容易，事實上現(xiàn)在臨床前靶點確證還是一個重要技術(shù)障礙。

現(xiàn)在常用的技術(shù)是用基因技術(shù)如基因敲除，最近CRISPR敲除篩選也非常流行。但基因水平敲除會把整個蛋白清除，可是你將來的藥物一般只是抑制這個蛋白的部分功能，最經(jīng)常是其催化功能。而很多蛋白還有催化功能以外的功能如與其它蛋白形成復合物，如果是這些功能與疾病有關(guān)即使基因敲出顯示療效抑制催化功能的藥物也不一定有效。小分子藥物（對于胞內(nèi)靶點）是更相關(guān)的靶點確證辦法，但找到高活性、高選擇性、高過膜性的工具化合物通常需要大量時間和投入。如WDR5是個相對古老的靶點，但現(xiàn)在也沒找到可以用于體內(nèi)驗證的小分子抑制劑。

所以monobody是個驗證胞內(nèi)靶點的有用技術(shù)。這可能令很多看上去很誘人、但一直沒有小分子藥物的非成藥靶點如Kras能夠得到驗證。如果monobody顯示這些所謂高價值靶點只是因為小分子工具化合物難找而裝神弄鬼，就根本沒必要在這些wizard of Oz上耽誤工夫了。當然如果Kras得到驗證制藥界就更糾結(jié)了，因為monobody只幫助確證靶點、本身不能作為藥物（需要在胞內(nèi)表達）。現(xiàn)在有幾個與這個思路相似的小分子技術(shù)，如Warp Drive Bio的SMART技術(shù)可以利用小分子與胞內(nèi)蛋白結(jié)合后形成的復合物去抑制非成藥靶點功能。Cellidia的蛋白降解平臺也可以用小分子干擾非成藥蛋白復合物的穩(wěn)定性而誘導其降解。但這些技術(shù)還在早期，到底適用性多廣泛還有待觀察。制藥業(yè)現(xiàn)在最需要能把monobody大小的分子遞送到細胞內(nèi)的高新技術(shù)。

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