百健、衛(wèi)材公布BAN2401二期臨床詳細(xì)結(jié)果

2018年7月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

oh--youre-a-very-bad-man-oh-no-my-dear-im 【新聞事件】：今天百健和衛(wèi)材公布了其粉狀蛋白抗體BAN2401在二期臨床試驗Study 201的詳細(xì)結(jié)果。這個試驗招募856位早期AD病人，比較5個不同劑量BAN2401和安慰劑對認(rèn)知、日常生活能力的影響。這個試驗采用一種新穎的適應(yīng)性設(shè)計、采用Bayesian統(tǒng)計分析方法，一級終點(diǎn)是12個月時按這種統(tǒng)計分析方法比安慰劑改善25%認(rèn)知功能的可能性高于80%，但BAN2401顯示這個可能性只有64%，錯過了試驗一級終點(diǎn)。但百健又用傳統(tǒng)統(tǒng)計方法重新分析了數(shù)據(jù)，頂層數(shù)據(jù)已經(jīng)在7月6日公布。今天公布的詳細(xì)結(jié)果顯示高劑量組（每兩周10毫克/公斤體重）顯著降低粉狀蛋白水平，18個月后81%患者從粉狀蛋白陽性轉(zhuǎn)為陰性。這個高劑量BAN2401在18個月時顯著改善百健自己設(shè)計的AD復(fù)合指標(biāo)（ADCOMS）和一個被廣泛接受的指標(biāo)ADAS-Cog，分別比安慰劑組改善30%和47%，但對另一個指標(biāo)CDR-SB沒有影響。百健在收盤后交易中下滑12%。

【藥源解析】：如此顯著改善認(rèn)知功能的藥物怎么還令百健股票下滑了呢？分析家不是說如果改善超過30%百健股票會大漲嗎？這里面有幾個復(fù)雜因素在起作用。首先這個下滑是和今天收盤比較，和這個試驗頂級數(shù)據(jù)公布之前的7月5日比還是上揚(yáng)了不少。另外不可忽視的是這個試驗已經(jīng)錯過了一級終點(diǎn)、這些陽性結(jié)果只是回顧性分析結(jié)果，雖然這些事今天公布詳細(xì)數(shù)據(jù)之前已經(jīng)公開、但畢竟還是一個關(guān)鍵硬傷。另外這只是一個二期臨床，療效需要在三期臨床驗證。雖然百鍵說要申請加速審批、但鑒于此前有多個類似藥物已經(jīng)在更大的三期臨床失敗，不能排除這個陽性結(jié)果只是隨機(jī)分布，F(xiàn)DA盡管非常愿意合作但恐怕會要求更多數(shù)據(jù)。

當(dāng)然這個試驗本身也有一些細(xì)節(jié)令人質(zhì)疑其可靠性，一個已經(jīng)討論過的是ADCOMS指標(biāo)是百健自己設(shè)計的AD復(fù)合指標(biāo)，并未得到業(yè)界和藥監(jiān)部門的廣泛認(rèn)同。雖然也顯著改善ADAS-Cog但已經(jīng)徹底失敗的solanzemab也在部分人群改善ADAS-Cog。ADAS-Cog指標(biāo)雖然在6、18個月顯著超過安慰劑、但在12個月是沒有區(qū)分，顯示療效的波動性。另一個療效終點(diǎn)CDR-SB則被徹底錯過，也顯示療效不夠堅實(shí)。今天百健側(cè)重報道了高劑量組的療效，但幾個低劑量組沒有擊敗安慰劑、有些組似乎比安慰劑組表現(xiàn)更差。這個試驗設(shè)計允許根據(jù)應(yīng)答情況可以把低劑量組病人移到高劑量組，但顯示療效的高劑量組人數(shù)還是較少（每兩周10毫克/公斤組161人）。BAN2401顯著降低粉狀蛋白水平、但時間上與認(rèn)知功能改善不完全同步，令人懷疑療效是否與粉狀蛋白有關(guān)。當(dāng)然如果真有效機(jī)理并不重要，但這種巧合對于抗體這樣高選擇性藥物在AD這個高失敗率領(lǐng)域來說幾率太低了。另外今天有人問衛(wèi)材高管這些認(rèn)知功能指標(biāo)的絕對值變化、該高管說記不得了，這有點(diǎn)令人生疑。這種重要的產(chǎn)品的這么核心數(shù)據(jù)怎么可能會忘了？

但最大疑點(diǎn)來自APOE4攜帶者在不同組的分布。據(jù)百鍵說有些國家藥監(jiān)部門要求把APOE4攜帶者排除在最高劑量組外，這導(dǎo)致APOE4攜帶者人數(shù)在顯示療效的高劑量組顯著高于安慰劑組（分別為30%和70%），而APOE4攜帶者疾病惡化速度更快。第二高劑量組（每月10毫克/公斤體重）雖然也降低粉狀蛋白水平但未能比安慰劑更好改善認(rèn)知功能。這個分組失衡令任何陽性結(jié)果可信度下降。百健和衛(wèi)材在今天報告之前守口如瓶，令整個制藥業(yè)都權(quán)利關(guān)注這個事件，以至于有些廠家選擇這個時機(jī)公布不利消息，如Sarepta在報告開始時公布其DMD藥物臨床試驗被FDA叫停。但吊了大家胃口這么長時間簾子掀開后BAN2401似乎與其它粉狀蛋白抗體并無本質(zhì)區(qū)別。It is a very good amyloid antibody, but is a very bad wizard。

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