K藥銷售超O藥：PD-1藥物簡(jiǎn)史

2018年7月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一周是各大藥廠公布第二季度業(yè)績(jī)的時(shí)間。引人注目的是默沙東的PD-1抗體Keytruda以16.7億美元、比去年同期增長(zhǎng)89%的驕人業(yè)績(jī)超過施貴寶同類藥物Opdivo的16.3億美元銷售（比去年同期增長(zhǎng)36%），正式完成彎道超車。羅氏和AZN的PD-L1抗體Tecentriq、Imfinzi分別賣了1.8億、1.1億，而輝瑞和德國默克的PD-L1抗體Bavencio業(yè)績(jī)則幾乎可以忽略不計(jì)。

【藥源解析】：可以看出K藥增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于O藥，盡管O藥增長(zhǎng)速度也已經(jīng)相當(dāng)不錯(cuò)，這兩個(gè)藥物都可能今年銷售超過50億美元進(jìn)入超級(jí)重磅藥物行列。而后面T藥、I藥的雖然也會(huì)成為重磅藥物、但生存比較艱難，至于再后面的PD-1藥物估計(jì)只有點(diǎn)精神鼓勵(lì)了，30年后可以宣傳本公司當(dāng)年曾參加過PD-1的競(jìng)爭(zhēng)。

這場(chǎng)近乎白熱化的競(jìng)爭(zhēng)開始時(shí)并不激烈。施貴寶和默沙東都是通過收購得到的PD-1抗體，但兩個(gè)公司都沒有太大興趣開發(fā)這類藥物。據(jù)說施貴寶當(dāng)時(shí)產(chǎn)品線中實(shí)在沒什么可培養(yǎng)的了才開發(fā)了O藥，而默沙東雖然在常見大眾病藥物領(lǐng)域十分成功、但在腫瘤領(lǐng)域此前并無大產(chǎn)品。這場(chǎng)大戰(zhàn)之前默沙東還是在賭糖尿病、骨質(zhì)疏松、心腦血管等傳統(tǒng)重磅藥物。2009年默沙東因產(chǎn)品線枯竭放下身段史上第一次大型收購時(shí)選擇了先靈葆雅，當(dāng)然主要是為了其抗凝藥vorapaxar和丙肝藥物boceprevir等幾個(gè)產(chǎn)品，沒想到跑龍?zhí)椎腒eytruda后來成了當(dāng)家花旦。平淡的日子里施貴寶最早把PD-1藥物推進(jìn)臨床，2012年的肺癌一期臨床結(jié)果公布后江湖上立刻一片血雨腥風(fēng)。

默沙東和施貴寶都意識(shí)到這是一個(gè)千載難逢的機(jī)會(huì)。默沙東立即史無前例地把已經(jīng)開始的一期臨床擴(kuò)大到1000多人、并利用一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)首先在美國上市用于黑色素瘤（后來又利用這個(gè)臨床上市多個(gè)適應(yīng)癥），一時(shí)間令很多眼紅的企業(yè)效仿這個(gè)激進(jìn)模式，一度大型一期臨床試驗(yàn)數(shù)目劇增。但施貴寶在更關(guān)鍵的肺癌當(dāng)時(shí)還是處于領(lǐng)先，于2015年首先進(jìn)入二線肺癌。FDA以最大熱情幫助PD-1藥物的上市，批準(zhǔn)O藥用于二線肺癌僅用了四個(gè)工作日。施貴寶于2013年將糖尿病藥物以41億美元賣給AZN，全力開發(fā)IO。默沙東也停止一些大產(chǎn)品如長(zhǎng)效DPP4抑制劑的開發(fā)，為IO讓道。

盡管PD-1藥物現(xiàn)在已經(jīng)批準(zhǔn)很多適應(yīng)癥，但肺癌是PD-1藥物最大的市場(chǎng)，正是這個(gè)市場(chǎng)的爭(zhēng)奪給了K藥彎道超車的機(jī)會(huì)。O藥進(jìn)入非鱗狀肺癌二線治療時(shí)沒有PD-L1水平限制，而K藥則需要患者表達(dá)PD-L1。當(dāng)時(shí)看增加一道PD-L1篩選程序?qū)κ袌?chǎng)吸收很不利、尤其對(duì)于晚期肺癌患者和PD-L1這樣的新測(cè)試。可能是受到這個(gè)標(biāo)簽的鼓勵(lì)O藥單方進(jìn)入一線肺癌這個(gè)最關(guān)鍵市場(chǎng)時(shí)依然沒有限制PD-L1表達(dá)，結(jié)果CM026慘敗、令施貴寶損失300多億市值。而默沙東則延續(xù)高度自律的開發(fā)節(jié)奏，從PD-L1高表達(dá)患者開始率先進(jìn)入單方一線肺癌市場(chǎng)。當(dāng)然后來的分析顯示O藥在PD-L1高表達(dá)患者也無效，是與臨床試驗(yàn)交叉用藥情況有關(guān)還是兩個(gè)藥物確實(shí)存在細(xì)微差別現(xiàn)在業(yè)界并無一致看法。

從一開始大家就意識(shí)到組合療法將是PD-1藥物的最終用法，但選擇組合伙伴卻是一個(gè)技術(shù)活、因?yàn)楝F(xiàn)在沒有可靠的篩選辦法。在一線組合競(jìng)爭(zhēng)中施貴寶因?yàn)榧依镉辛硪粋€(gè)免疫療法藥物、首創(chuàng)CTLA4抗體Yervoy這個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，所以選擇與Yervoy組合進(jìn)入肺癌一線。回頭看這是另一個(gè)敗招，施貴寶后來被迫引入TMB這個(gè)新標(biāo)記、現(xiàn)在還在糾纏這是否是個(gè)合理標(biāo)記。AZN的類似組合現(xiàn)在也在糾結(jié)中，而羅氏因?yàn)橛凶约已茉錾种苿硪活惛蓴_腫瘤微環(huán)境藥物）、所以用VEGF抗體作為組合伴侶。而默沙東即沒有CTLA4抗體、也沒有血管增生抑制劑，所以選擇了傳統(tǒng)化療。當(dāng)然挑了使用最廣泛的培美曲塞，并在優(yōu)先審批上市后成功在三期臨床戰(zhàn)勝化療標(biāo)準(zhǔn)療法，牢牢占領(lǐng)了這個(gè)最重要市場(chǎng)。這是K藥戰(zhàn)勝O藥的主要因素。

當(dāng)然PD-1藥物不止是眼前的一線肺癌，還有遠(yuǎn)方的其它適應(yīng)癥。在開辟這些適應(yīng)癥兩個(gè)公司都冒了極大風(fēng)險(xiǎn)、幾年后清理戰(zhàn)場(chǎng)時(shí)我們才能知道有多少犧牲的真金白銀。IDO一度是最有前景的PD-1伴侶，施貴寶2015年以12億美元收購了只有臨床前IDO抑制劑的Flexus，而默沙東則在去年與Incyte一天之內(nèi)宣布開始多個(gè)腫瘤一線無PD-L1限制的三期臨床，好像對(duì)手是國足一樣。隨著ECHO301的失敗這些投入基本都化作傷心往事。今年情人節(jié)施貴寶又以36億美元收購了IL2衍生物NKTR214的1/3權(quán)益，后來ASCO公布的新增病人數(shù)據(jù)顯示這36億玫瑰買的可能有點(diǎn)沖動(dòng)。默沙東當(dāng)然也沒閑著，如去年與AZN的PARP藥物簽訂了16億的合作開發(fā)合同。

K藥彎道超車令很多人羨慕不已。這里面雖然默沙東的高超車技是核心因素但不可否認(rèn)的是賭性也起到很大作用，而這個(gè)成本一時(shí)還不好計(jì)算。現(xiàn)在并無有效早期預(yù)測(cè)PD-1藥物療效的技術(shù)支持，三期臨床是主要的評(píng)價(jià)手段。但這是風(fēng)險(xiǎn)很高、成本巨大的辦法，現(xiàn)在已有多個(gè)PD-1藥物在多個(gè)適應(yīng)癥的三期臨床失敗。組合療法也同樣面臨諸多不確定性，現(xiàn)在顯示協(xié)同效應(yīng)的組合療法幾乎沒有。這種晚期臨床試錯(cuò)的策略不僅可能浪費(fèi)大量資源，也令其它潛在的重要藥物開發(fā)受到影響，機(jī)會(huì)成本難以計(jì)算。據(jù)說默沙東現(xiàn)在有750個(gè)K藥組合臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，這肯定影響其它產(chǎn)品開發(fā)。同樣因?yàn)镻D-1藥物太過火熱，臨床病人都成了稀缺資源，也影響其它新機(jī)理藥物開發(fā)。即使對(duì)于O、K兩個(gè)領(lǐng)先產(chǎn)品這樣豪賭也要適可而止，天下沒有不散的宴席。而現(xiàn)在還在早期開發(fā)的PD-1藥物，如果Bavencio還沒讓你們懸崖勒馬、輝瑞會(huì)說哥也只能幫你到這了。You may win a battle but will definitely lose the war。

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