FDA受理PEG化小分子藥物NKTR181上市申請

2018年7月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天Nektar宣布FDA受理了其嗎啡PEG衍生物NKTR181的上市申請用于治療背痛， PDUFA日期為2019年5月28日。此前NKTR181共做過2234病人的15個臨床試驗，其中包括600人的療效和630人的一年安全性試驗。NKTR181已獲得FDA快速通道審批資格，如果上市這將是繼Naloxegol后第二款PEG化小分子藥物。

【藥源解析】：NKTR是一家以PEG化為技術(shù)平臺的企業(yè)，成立20幾年一直比較低調(diào)。但最近幾年因為PEG-IL2開始時來運轉(zhuǎn)，先是把NKTR-358作為免疫疾病藥物賣給禮來，今年二月把NKTR-214的1/3權(quán)益以36億天價賣給施貴寶，其市值也一度超過150億美元。但NKTR-214后續(xù)數(shù)據(jù)顯示有回歸中值跡象，NKTR股票過去幾個月也有大幅回落。今天雖然NKTR離上市第一個產(chǎn)品更近了一步但股票只有小幅上揚(yáng)，說明NKTR214還是投資者關(guān)注重點。

PEG化在生物大分子修飾非常常見，因為PEG可以降低腎清除率和蛋白水解速度所以延長半衰期，也可以增加水溶性、降低免疫原性。現(xiàn)在已有十幾種PEG化生物藥上市，更有幾十種在臨床開發(fā)中。但小分子PEG化并不多，一是小分子主要通過肝代謝、二是小分子藥物活性對PEG這樣大的取代基比較敏感。10年前兩個英國大學(xué)教授提出一個叫做所謂ethical pharmaceutical的理念，準(zhǔn)備用PEG化作為突破原研專利的手段、顛覆新藥秩序，但這個計劃最終沒有產(chǎn)生實際影響。

NKTR181的設(shè)計依據(jù)主要是改變中樞分布動力學(xué)。現(xiàn)在有個假說認(rèn)為嗎啡類藥物的濫用風(fēng)險與進(jìn)入中樞的速度有關(guān)、但止痛療效只與中樞暴露水平有關(guān)。引入分子量較大、極性較大的PEG降低了衍生物進(jìn)入中樞的速度，但有效止痛暴露量還是可以達(dá)到的。在54個癮君子參與的臨床試驗中，這些經(jīng)驗豐富的吸毒者表示口服使用NKTR181的快感明顯低于羥考酮、盡管劑量是羥考酮的10倍。另外因為NKTR181是共價修飾，所以難以用物理手段提取濫用藥物，化學(xué)與生物水解都幾乎沒有可能。這與改劑型的止痛藥完全不同，從另一個角度降低了濫用風(fēng)險。據(jù)估計NKTR181可能會被列為三級以下管制物質(zhì)。

美國現(xiàn)在處方藥濫用十分嚴(yán)重，特朗普總統(tǒng)去年將此事列為國家危機(jī)。很多上市藥物面臨生存壓力，如去年Endo被迫撤市了緩釋氧化嗎啡制劑Opana ER，而普渡藥廠今年宣布將停止面對面向醫(yī)生推廣嗎啡類止痛藥。但同時慢性疼痛也是美國最大致殘疾病之一，患者又急需新藥。幾年前FDA曾經(jīng)把毫無抗濫用機(jī)制的純氫可酮制劑Zohydro批準(zhǔn)上市，可見市場確實需要療效更好止痛藥。在這種極端矛盾的現(xiàn)實情況下NKTR181上市應(yīng)該是大概率事件。

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