痛風(fēng)新藥研發(fā)策略淺析

2018年7月31日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 張倩

痛風(fēng)的基本狀況

痛風(fēng)為全球常見(jiàn)疾病，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，20 世紀(jì)90年代歐美高尿酸血癥的患病率報(bào)道為 2%-24%，美國(guó) 1993年報(bào)道的高尿酸血癥的患病率為10.1%，中國(guó)2008年統(tǒng)計(jì)高尿酸血癥整體患病率為13.2-21.04%。世界各地痛風(fēng)總患病率介于0.13-15.3%之間，全球年發(fā)病率在0.20%-0.35%之間。歐美國(guó)家痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率明顯高于其它國(guó)家，且呈逐年增加的趨勢(shì)。其中，美國(guó)痛風(fēng)患者患病率約為3.9%?（據(jù)此估算，美國(guó)大約有830萬(wàn)患者），中國(guó)痛風(fēng)患者人數(shù)至少1700萬(wàn)人。

痛風(fēng)(gout)是一種單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與瞟呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損，也常伴發(fā)代謝綜合征的其他組，如腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病以及心血管疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、腎實(shí)質(zhì)性病變和尿酸石形成為特征。

因此對(duì)于痛風(fēng)的治療，控制人體的血尿酸在目標(biāo)水平是防治痛風(fēng)最根本、最關(guān)鍵的措施。

治療現(xiàn)狀及臨床未滿足需求

盡管有一些的治療方案，但痛風(fēng)的治療效果并不理想。基于痛風(fēng)形成的機(jī)制，如果降尿酸藥物無(wú)法將所有患者的血尿酸控制到5 mg/dL以下的正常水平，是無(wú)法從根本上解除痛風(fēng)發(fā)作的。但是目前臨床現(xiàn)有的藥物無(wú)論是單獨(dú)給藥還是聯(lián)合給藥，劑量達(dá)到了無(wú)法耐受的水平，仍然無(wú)法在臨床將痛風(fēng)患者的血尿酸水平降至5 mg/dL以下解決臨床未滿足需求。

基于目前還沒(méi)有與人體有關(guān)聯(lián)的動(dòng)物藥效學(xué)模型來(lái)評(píng)價(jià)降尿酸的藥物，所以痛風(fēng)及高尿酸血癥領(lǐng)域的新藥研發(fā)不算活躍，目前所用的還是60年代研發(fā)出來(lái)的苯溴馬隆，別嘌醇，秋水仙堿以及一些復(fù)方制劑。2000年之后，痛風(fēng)及高尿酸血癥領(lǐng)域在全球范圍內(nèi)也只批準(zhǔn)上市了2個(gè)新藥，分別是日本帝人制藥所研發(fā)的非布司他（Febuxostat）以及阿斯利康所開(kāi)發(fā)的來(lái)辛奴拉（Lesinurad）。

痛風(fēng)領(lǐng)域的新藥研發(fā)主要還是集中在：以嘌呤代謝關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)的降尿酸藥物，以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的降尿酸藥物以及尿酸氧化酶這3個(gè)方向。而這些新藥中，以促進(jìn)尿酸排泄的藥物最多，包括FDA最近批準(zhǔn)上市的Lesinurad。

別嘌醇現(xiàn)在是用于治療痛風(fēng)的一線藥物，具有較強(qiáng)的降尿酸效果，但別嘌醇會(huì)引起嚴(yán)重的過(guò)癮反應(yīng)以及一直骨髓造血功能等不良反應(yīng)。非布司他（Febuxostat）是治療高尿酸痛風(fēng)癥新藥，日本帝人制藥（Teijin）所開(kāi)發(fā)的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，它可以降低高尿酸血癥痛風(fēng)患者血液中的尿酸水平，而不抑制其它參與尿酸通路的酶，因此安全性相比別嘌醇更高。該品于2008年獲得歐盟上市批準(zhǔn)，被授權(quán)給法國(guó)益普生（Lpsen）公司開(kāi)發(fā)歐盟市場(chǎng)，商品名Adenuric。2009年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名Uloric，被授權(quán)給日本的武田（Takeda）公司開(kāi)發(fā)美國(guó)市場(chǎng)。這是近40年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療高尿酸癥的痛風(fēng)藥物。該品于2012年被《美國(guó)高尿酸血癥痛風(fēng)診療指南》推薦為一線用藥。

對(duì)于促尿酸排泄的藥物，目前世面上的非常有限，僅有：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮、來(lái)辛奴拉（Lesinurad）幾個(gè)，而苯溴馬隆對(duì)肝臟有損傷，丙磺舒和苯磺唑酮均有抑制造血功能的嚴(yán)重不良反應(yīng)，來(lái)辛奴拉（Lesinurad）是阿斯利康于2012年收購(gòu)Ardea Biosciences所獲得的一個(gè)3期臨床產(chǎn)品，主要可以聯(lián)合別嘌醇用于針對(duì)血尿酸過(guò)多而引起的痛風(fēng)，提高難治性痛風(fēng)的應(yīng)答率。Lesinurad是一種尿酸選擇性再吸收抑制劑，可降低尿酸的產(chǎn)生，同時(shí)增加尿酸的排泄。該品于2015年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2016年2月獲得歐盟批準(zhǔn)。目前阿斯利康把美國(guó)，歐洲，拉美三個(gè)地區(qū)的銷售已經(jīng)授權(quán)許可出去。

尿酸氧化酶能把尿酸轉(zhuǎn)化為溶于水的尿囊素，使其更容易隨尿液排出體外，它存在于大多數(shù)嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，但人類在進(jìn)化過(guò)程中缺失了尿酸酶的表達(dá)，因此只有通過(guò)引入外源性尿酸酶，促進(jìn)尿酸分解，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。培格洛替酶在美國(guó)和歐洲被開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，它經(jīng)靜脈給藥用于治療嚴(yán)重的難治性痛風(fēng)。

因此，找到能夠?qū)⑺谢颊叩难蛩峥刂频秸Ｋ? mg/dL以下的降尿酸新藥，才能夠從根本上解決痛風(fēng)的發(fā)作問(wèn)題，基于現(xiàn)有藥物均無(wú)法實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，因此這是目前痛風(fēng)適應(yīng)癥在臨床上的明確的未滿足需求。

痛風(fēng)新藥發(fā)現(xiàn)的策略

動(dòng)物與人尿酸代謝途徑不同，動(dòng)物數(shù)據(jù)和人無(wú)法直接關(guān)聯(lián)，這是痛風(fēng)新藥發(fā)現(xiàn)的主要屏障。

現(xiàn)有的高尿酸血癥動(dòng)物模型主要分為2類，一類為嚙齒類（大小鼠），一類為禽類。嚙齒類動(dòng)物雖然為哺乳動(dòng)物，但是由于其有尿酸酶，體內(nèi)尿酸可降解為尿囊素，尿囊素?zé)o毒，水溶性好，不會(huì)在組織沉積造成損傷，故大多數(shù)動(dòng)物是無(wú)高尿酸血癥和痛風(fēng)的。而人類體內(nèi)缺乏尿酸酶，不能將嘌呤代謝產(chǎn)尿酸分解，使得高尿酸血癥和痛風(fēng)成為人類較特殊的疾病。因此我們選用常用的嚙齒類并不合適。雖然禽類嘌呤代謝途徑與人相似，均以尿酸為最終代謝產(chǎn)物，但種屬與人類相差較遠(yuǎn)，且普通實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)困難，用藥物在禽類模型的藥效結(jié)果推斷人體藥效結(jié)果不可靠。

非布司他較別嘌醇研發(fā)晚了40余年，是通過(guò)結(jié)構(gòu)改進(jìn)得到的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，提高了化合物對(duì)靶標(biāo)的選擇性，顯著改善作用靶點(diǎn)有效性達(dá)400倍（Ki 0.7 vs 280 nM），大鼠降尿酸效果改進(jìn)3倍以上。然而，臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的40 mg規(guī)格劑量對(duì)應(yīng)的有效性較別嘌醇300 mg劑量?jī)H為非劣效，達(dá)到臨床治療終點(diǎn)<6 mg/mL的病人響應(yīng)率分別是45%和42%。

以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的降尿酸藥物亦是如此。Lesinurad比苯溴馬隆（美國(guó)FDA至今未批準(zhǔn)）晚上市40年，提高了體外活性上百倍（URAT1 IC50 67 vs 7300 nM），同時(shí)作用于另一尿酸重吸收蛋白——有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族蛋白中的OAT4，通過(guò)雙重抑制尿酸重吸收的方式發(fā)揮降低尿酸的作用。在臨床前卷尾猴模型中Lesinurad具有很強(qiáng)的促尿酸排泄效果，使得血尿酸水平從基礎(chǔ)值13.4 mg/dL降低到1.34 mg/dL，然而，臨床試驗(yàn)表明Lesinurad 200 mg降低尿酸的效果未達(dá)到第一治療終點(diǎn)<5 mg/dL，降尿酸作用不如苯溴馬隆100 mg好。

由此可見(jiàn)，雖然在大鼠、猴的藥效模型上看到很好的降尿酸作用，但是在人體并未觀察到優(yōu)勢(shì)。所以即使發(fā)現(xiàn)一個(gè)與痛風(fēng)相關(guān)的新靶點(diǎn)，也沒(méi)有一個(gè)合適動(dòng)物體內(nèi)模型來(lái)評(píng)價(jià)其藥效，因?yàn)槲覀兘K究無(wú)法使用患者在臨床中篩選降尿酸的新藥，這也使得不少公司對(duì)高尿酸血癥/痛風(fēng)領(lǐng)域新藥研發(fā)望而卻步。

國(guó)外的一些藥廠也試圖通過(guò)臨床的線索來(lái)尋找痛風(fēng)新藥是可行之道，比如阿斯利康公司的Lesinurad便是從HIV項(xiàng)目的臨床降尿酸的結(jié)果作為線索而7開(kāi)發(fā)。雖然最終這個(gè)藥也無(wú)法實(shí)現(xiàn)其第一臨床終點(diǎn)，沒(méi)有能力將人體的血尿酸水平控制在5 mg/dL以下，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)了腎毒性，因此FDA拒絕了其400 mg的規(guī)格，并且在批準(zhǔn)的200 mg的低劑量加了黑框，但是基于人體臨床線索為降尿酸新藥開(kāi)發(fā)的方向，畢竟可以有效的避免了人體和動(dòng)物的有效性無(wú)關(guān)聯(lián)的核心問(wèn)題。

因此，基于臨床發(fā)現(xiàn)的線索作為痛風(fēng)新藥發(fā)現(xiàn)的策略可能是目前容易成功之路。因?yàn)橥达L(fēng)發(fā)病率較高、患者并發(fā)癥較多，所以在其它疾病臨床試驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)抗痛風(fēng)藥物機(jī)會(huì)相對(duì)較高。制藥界如果注意觀察，發(fā)現(xiàn)臨床有效的意外抗痛風(fēng)機(jī)理并非守株待兔。

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