蜀中無(wú)大將，xanomeline重出江湖

2018年8月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled

【新聞事件】：今天Karuna宣布獲得包括禮來(lái)原研發(fā)總監(jiān)Steven Paul、Arch、 Puretech等投資者的4200萬(wàn)美元A輪融資，用于其AD和精神分裂藥物KarXT 的二期臨床開發(fā)。Arch的Robert Nelson說(shuō)Karuna具備顛覆性CNS藥物公司的全部特征，其主打產(chǎn)品控制AD和精神分裂藥物機(jī)理獨(dú)特、并可能成為非阿片止痛藥。

【藥源解析】：這么神奇的KarXT 何許人也呢？這是一個(gè)中樞蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline和外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨的復(fù)方組合。曲司氯銨是一個(gè)使用多年的老藥，但xanomeline尚未上市。這是一個(gè)1992年就合成的老化合物，物質(zhì)專利已經(jīng)過(guò)期。這個(gè)化合物選擇性一般、雖然號(hào)稱M1/M4激動(dòng)劑但對(duì)所有蕈毒膽堿受體和5HT的幾個(gè)受體亞型有較高親和力，另外這個(gè)化合物半衰期很短、令部分患者發(fā)生輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、還至少有6個(gè)代謝產(chǎn)物。

這樣一個(gè)問(wèn)題化合物重出江湖說(shuō)明現(xiàn)在AD和精神分裂領(lǐng)域確實(shí)缺少優(yōu)質(zhì)在研產(chǎn)品。AD過(guò)去幾年連續(xù)失敗多個(gè)被寄予厚望的產(chǎn)品，最近百鍵和衛(wèi)材的BAN2401似乎顯示一定前景但試驗(yàn)分組不均可能是個(gè)干擾因素。精神分裂雖然沒(méi)有類似令人沮喪的連續(xù)失敗，但這主要是因?yàn)樗帍S已經(jīng)因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域過(guò)于困難而基本放棄了努力。精分其實(shí)是最大的精神疾病之一，1-3%的人口可能患病。現(xiàn)在只有陽(yáng)性癥狀控制較好，認(rèn)知和陰性癥狀幾乎沒(méi)有藥物控制，所以80%患者即使用藥也無(wú)法獨(dú)立生活。很多國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)療法是一條拴住病人的鐵鏈。正是在這種蜀中無(wú)大將的無(wú)奈下投資者才想到xanomeline。

膽堿假說(shuō)是AD的一個(gè)主要假說(shuō)，現(xiàn)在已有幾個(gè)乙酰膽堿酯酶抑制劑上市用于緩解AD癥狀，但尚無(wú)蕈毒膽堿受體激動(dòng)劑上市用于AD。M1敲除小鼠不僅認(rèn)知功能下降，而且粉狀蛋白水平也升高。乙酰膽堿也調(diào)控多巴胺功能，M1/M4雙敲除小鼠有多巴胺過(guò)度活躍表象。所以激活蕈毒膽堿受體似乎是個(gè)廣譜治療策略。Xanomeline雖然在動(dòng)物模型和早期臨床顯示能改善AD患者認(rèn)知功能、緩解精神分裂患者的認(rèn)知和負(fù)面癥狀，但其胃腸道副作用十分嚴(yán)重。在對(duì)照試驗(yàn)中顯示療效的高劑量組有高達(dá)52%的患者因副作用退出試驗(yàn)。

現(xiàn)在認(rèn)為胃腸道副作用主要是因?yàn)橥庵苻Χ灸憠A受體被激活導(dǎo)致，所以想到了用外周蕈毒膽堿受體拮抗劑曲司氯銨緩解副作用，早期臨床顯示加入曲司氯銨確實(shí)令外周副作用下降46%。雖然改善藥物自身分布是更理想的策略，但選擇性遞送是個(gè)技術(shù)難題、尤其是選擇性進(jìn)入中樞。通過(guò)復(fù)方抑制外周毒副作用有先例，如治療帕金森的左旋多巴/卡比多巴組合（卡比抑制左旋多巴在外周降解成多巴胺），但是這樣藥物的開發(fā)卻難度很大。最近一個(gè)例子是抗抑郁藥物ALKS5461（丁丙諾啡和Samidorphan的復(fù)方組合，Samidorphan控制濫用風(fēng)險(xiǎn)）被FDA給與RTF待遇，前兩年默沙東有一個(gè)更嚴(yán)重的失敗。其心血管藥物復(fù)方組合Tredaptive本來(lái)想通過(guò)加入前列腺素受體拮抗劑Laropiprant控制煙酸的皮膚瘙癢副作用，結(jié)果帶來(lái)更嚴(yán)重的副作用、后來(lái)Tredaptive遭撤市。希望KarXT比這些藥物運(yùn)氣更好一點(diǎn)，更希望制藥界能找到選擇性、成藥性更好的化合物，讓Xanomeline這樣一身毛病的老江湖能安心享受退休生活。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★