抗衰老藥物研發(fā)進入成熟期？

2018年8月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現》雜志發(fā)表一篇文章討論抗衰老藥物研發(fā)現狀。文章介紹了現在抗衰老藥物的主要研發(fā)企業(yè)、生物機理、和臨床研究狀況。現在最領先的是老藥新用、以神藥二甲雙胍為代表，除了限制熱量攝入清除衰老細胞也是一個主要方向。以死亡為終點的臨床試驗幾乎沒有可能，所以現在業(yè)界的一個主要任務是尋找、確證衰老臨床終點。

【藥源解析】：延緩衰老是人類長久以來追求的目標，但因為專利時效和臨床投入限制任何廠家也無力開發(fā)延緩正常人壽命的藥物。所以現在業(yè)界選擇一些與衰老高度相關的疾病作為代替終點，如二甲雙胍即將開始的三期臨床是使用心梗、中風、腫瘤、失智、死亡組成的復合終點，而mTOR抑制劑RBT101用的臨床終點是上呼吸道感染。但即使藥物達到臨床終點是否就證明這個藥物延緩衰老了卻難以達到一致共識，如果療效主要是某個組分驅動就更難以服人。流感疫苗也減少上呼吸道感染但沒人管疫苗叫抗衰老藥物。另一類代替終點是所謂的生理年齡，即與衰老有關的生物學標記變化，如DNA甲基化程度、端粒體長度等。雖然這些標記與衰老有關、但通過藥物改變這些標記是否就延緩了衰老現在也存在爭議。延緩衰老雖然聽起來很簡單、但操作起來可是很復雜。

現在的這些在研藥物主要來自臨床前的偶然發(fā)現，但是動物壽命、尤其是低等動物壽命延長是否能轉化到人是個大問題。不僅僅是人與動物的生理結構存在區(qū)別，更重要的是人與動物的基線壽命定義也存在區(qū)別。多年前有個研究表明降低熱量攝入延長實驗室動物壽命可能是因為所謂的“正常”動物吃的太多了，限制熱量攝入只是把暴飲暴食變成正常飲食。雖然現代人生活方式也不太健康，但是否與自由進食的實驗室動物一樣缺乏自律也不是一個容易回答的問題。即使動物不同物種之間已經差異很大，如二甲雙胍能延長線蟲57%壽命、但只延長大鼠2%壽命。如果臨床前優(yōu)化、評價化合物的體系存在缺陷，臨床試驗失敗率必然增加、令本來就不便宜的臨床試驗更加昂貴。而衰老本身并不能算是疾病，這樣高成本即使找到有效藥物，藥監(jiān)、支付部門是否會認同是個問號。

所以現在的抗衰老藥物還處在早期建立基本框架的浪漫階段，以贏利為目的投資者尚在觀望。諾華的mTOR抑制劑雖然在早期臨床顯著降低上呼吸道感染，但諾華并沒有繼續(xù)開發(fā)這個產品、而是剝離出一個叫做resTORbio的生物技術公司繼續(xù)開發(fā)。二甲雙胍的開發(fā)資金也基本來自政府和非贏利組織，Unity的清理衰老細胞平臺看上去很有趣、但似乎更與具體疾病有關。在大眾常見疾病治療越來越精準化的今天，把多種慢性病合并成衰老這樣一把大傘來治療似乎也有悖歷史潮流。雖然預防疾病發(fā)生是現在藥物研究的一個大趨勢，但抗衰老藥物研發(fā)還處于嬰幼兒時代。