輝瑞終止肌肉生長抑制素抗體開發(fā)

2018年8月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞宣布其DMD藥物、肌肉生長抑制素抗體domagrozumab (曾用名PF-06252616)因為在一個二期臨床未能達到試驗終點而終止該藥物的開發(fā)，這個試驗中該藥物未能比安慰劑改善4層階梯攀行速度。這是繼周一ATTR藥物Tafamidis結(jié)果欠佳后輝瑞一周之內(nèi)在罕見病的第二次失利。輝瑞還有從Bamboo Therapeutics收購的微型營養(yǎng)肌蛋白基因療法在一期臨床中。

【藥源解析】：肉生長抑制素是TGF蛋白家族一員，動物試驗顯示敲出這個基因肌肉細胞或者變大、或者增多，令動物肌肉更加發(fā)達。曾經(jīng)有人想培育缺失這個蛋白的動物以增加瘦肉產(chǎn)量、但因培育成本太高未能產(chǎn)業(yè)化。過去二十年也發(fā)現(xiàn)一些肉生長抑制素和其受體變異的人，表型也是肌肉發(fā)達。DMD是一個肌肉損傷疾病，所以抑制肉生長抑制素一直是個治療策略。但是正常人缺少這個蛋白后肌肉增加不等于營養(yǎng)肌缺失的DMD患者缺少這個蛋白后也肌肉增加、更不能保證肌肉功能會正常化。如同正常球隊找個大牌教練可能水平大增，但有些球隊找兩個這樣教練還是不堪一擊。

動物模型的不可靠也是一個因素。Domagrozumab在猴子模型確實增加了肌肉量、其鼠源類似物也在小鼠模型顯示類似療效，但這顯然未能轉(zhuǎn)化到病人的肌肉功能。目前為止針對肉生長抑制素的藥物尚無成功例子。Atara的PINTA 745和諾華的bimagrumab 都在中晚期臨床試驗失敗，沙爾的雙靶點融合蛋白ACE-031雖然增加了療效成功率但因安全性問題被終止。施貴寶把BMS-986089 賣給羅氏，百鍵則收購了AliveGen的ALG-801。

今天《科學》雜志發(fā)表一篇Exonics創(chuàng)始人之一用CRIPSR編輯營養(yǎng)劑蛋白的文章，他們用了一種天然外顯子50變異狗模型。這個模型不僅營養(yǎng)肌蛋白水平下降，而且與其它動物模型相比似乎與病人的癥狀也更一致。他們雖然只用了4個試驗動物、觀察時間較短、也沒有看到功能變化，但營養(yǎng)肌水平確實顯著上升。如果這個模型最后得到臨床驗證，以后新機理的DMD藥物可能會有更可靠的評價平臺。

DMD是人體最大的基因之一，所以也是變異最多的蛋白之一，已知有上千種變異。最常見的變異發(fā)生在外顯子45-50之間，導致轉(zhuǎn)錄在外顯子51中斷，這類病人約占總數(shù)的13%。去年上市的Exondys51是利用反譯核酸（ASO）跳過外顯子51而能合成有一定功能的營養(yǎng)肌蛋白，但在臨床試驗中僅產(chǎn)生正常人1%左右的營養(yǎng)肌蛋白。小分子藥物只有PTC的Translarna從Marathon收購的地夫可特（商品名Emflaza），雖然更廣譜但療法都不確定。現(xiàn)在最有前景的是基因療法，今年6月Sarepta的微型營養(yǎng)肌基因療法在三位兒童患者產(chǎn)生正常肌營養(yǎng)蛋白水平的38%，令人振奮。雖然最近因雜質(zhì)被FDA叫停臨床試驗，但不是硬傷。現(xiàn)在Solid Bio和輝瑞也在開發(fā)類似藥物，今天發(fā)表的CRISPR工作如果能轉(zhuǎn)化到臨床也將是顛覆性進展。這些療法都受到肌肉細胞不斷再生、需要多次給藥的限制，但如果能編輯干細胞的基因組則可能一針治愈。

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