小分子自身免疫疾病藥物蓄勢待發(fā)

2018年9月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天吉利德科學(xué)與合作者比利時生物技術(shù)公司Galapagos的JAK1抑制劑filgotinib在一個風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎二期臨床達到所有試驗終點，高劑量組24周達到ACR20患者比例為69%、臨床控制率為31%，這比業(yè)界預(yù)期療效略好。今天施貴寶則公布了其Tyk2抑制劑BMS-986165的一個銀屑病的二期臨床結(jié)果，高劑量組用藥12周有75%患者達到PASI75（75%緩解）。小分子自身免疫疾病藥物來勢兇猛。

【藥源解析】：自身免疫疾病是一組復(fù)雜的慢性疾病，因為多種遺傳、環(huán)境因素的復(fù)雜組合導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對自身組織的識別能力或應(yīng)答調(diào)控能力下降，造成對自身組織的免疫攻擊。早期藥物只是控制癥狀，如RA使用止痛藥、一型糖尿病注射胰島素。因為這類疾病機理非常復(fù)雜，所以即使到現(xiàn)在也只能粗線條控制。但機理再復(fù)雜也有主次因素，畢竟這些免疫反應(yīng)還需要具體的生物分子來操刀執(zhí)行。TNF是最先確證的細胞因子靶點，針對這個靶點的藥物是現(xiàn)在銷售最大的一個藥物家族。后來上市的IL17、IL23抗體也非常成功。

但是這些抗體藥物需要注射，所以制藥界早就開始尋找這些通路上的小分子靶點。JAK家族激酶是這些細胞因子介導(dǎo)免疫物質(zhì)表達的關(guān)鍵信號傳遞蛋白，這些細胞因子與受體結(jié)合后會激活JAK，JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白誘導(dǎo)基因表達。輝瑞最早上市了JAK1/3抑制劑Tofacitinib (商品名Xeljanz)，這是第一個腫瘤以外的激酶抑制劑藥物，對當時激酶抑制劑開發(fā)起了很大的激勵作用，說明激酶抑制劑毒性可以控制到慢性病患者可以容忍的程度。后來Incyte上市了用于血小板自身免疫疾病的JAK2抑制劑ruxolitinib (商品名Jakafi)，今年禮來/Incyte上市了JAK1/JAK2抑制劑baricitinib（商品名Olumiant）。新基還上市了PDE4抑制劑Otezla，這個藥物抑制TNF合成，去年因為銷售不理想誘發(fā)新基股票跳水。另一個令無數(shù)廠家欲哭無淚的靶點p38雖然非常吸引人，但最后成為制藥界最毀人不倦的靶點之一。

Tyk2也是JAK家族一員，介導(dǎo)IL23、IL12的信號傳導(dǎo)，增強Th17免疫細胞功能。因為IL23、IL17抗體藥物都已上市，所以這是一個高度確證靶點。但是這幾個JAK家族蛋白結(jié)構(gòu)很接近，所以選擇性一直是個技術(shù)難題。JAK全名叫Janus kinase，取自希臘神話里的雙面神Janus (雅努斯)。這是因為JAK有兩個蛋白域，其中一個是正常激酶、而另一半雖然結(jié)構(gòu)與激酶基本一致但無酶活性，是個調(diào)控蛋白域（叫偽激酶）。所以當年JAK默默無聞時有人諷刺它是Just Another Kinase的縮寫是不嚴肅的。今天施貴寶的這個化合物就是這個偽激酶配體，所以選擇性較高。這是現(xiàn)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)熱點之一的別構(gòu)抑制劑設(shè)計的一個特殊情況，這也是第一個進入臨床的偽激酶抑制劑。

這些小分子藥物的主要優(yōu)勢是可以口服，但現(xiàn)在皮下注射藥物的注射技術(shù)已經(jīng)非常成熟，所以障礙并沒有以前那樣明顯。Xeljanz已上市多年但并未對TNF大分子藥物造成太大威脅，現(xiàn)在甚至已經(jīng)有了對使用方便性更敏感的注射減肥藥。即使是慢性病現(xiàn)在療效和安全性也還是市場競爭的主要砝碼，這些小分子藥物雖然來勢兇猛但仍然要在三期臨床中證明自己不僅只有口服優(yōu)勢。