過時自合飄零去：衰老細胞影響認知

2018年9月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天的《自然》雜志發(fā)表一篇Mayo Clinic科學(xué)家的一項關(guān)于衰老神經(jīng)膠質(zhì)細胞與小鼠認知功能關(guān)系的工作。這個工作利用一種叫做PS19的轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠只在神經(jīng)元過度表達變異Tau，所以中樞神經(jīng)纖維化(NFT)也存在認知障礙。這種小鼠從4個月開始衰老神經(jīng)膠質(zhì)細胞就比對照增加（以p16Ink4a為標(biāo)記）、伴隨產(chǎn)生其它衰老細胞標(biāo)記。然后作者又引入一個叫做INK-ATTAAC的基因，這個基因表達的蛋白可以被一個叫做AP20187的藥物誘導(dǎo)二聚，結(jié)果可以選擇性清除衰老細胞。通過這兩組動物作者做了一系列對比實驗證明衰老神經(jīng)膠質(zhì)細胞誘發(fā)Tau過度磷酸化和沉淀、導(dǎo)致神經(jīng)元退行化、和認知功能下降。而特異性清除衰老細胞的BCL抑制劑navitoclax幾乎復(fù)制了INK-ATTAAC/AP20187組合的表征變化，降低了衰老細胞基因表達和Tau磷酸化，但沒有報道認知功能變化。

【藥源解析】：以阿爾茨海默病為代表的神經(jīng)退行性疾病是現(xiàn)在威脅人類健康的最主要疾病，但因機理復(fù)雜新藥開發(fā)一直進展緩慢。和很多其它疾病不同，退行性疾病不一定是基因變異引起，而可能是因為蛋白年久失修或細胞老化造成，這要求新藥的發(fā)現(xiàn)也需要另辟蹊徑。如果蛋白表達正常但因為壽命太長而發(fā)生隨機化學(xué)修飾、或細胞衰老分泌毒性物質(zhì)，那么我們可能需要用藥物干預(yù)督促中樞環(huán)衛(wèi)部門清理這些垃圾。

衰老細胞雖然仍然有正常功能但已經(jīng)不再分裂，更重要的是這類細胞會分泌多種毒性蛋白和生長因子改變組織微環(huán)境、造成炎癥、組織損傷等，現(xiàn)在懷疑與多種衰老相關(guān)慢性疾病如動脈硬化、關(guān)節(jié)炎、認知障礙等有關(guān)。今天這篇文章的作者之一Deursen是抗衰老藥物研發(fā)企業(yè)Unity Biotechnology的創(chuàng)始人之一，這個以清除衰老細胞為平臺的企業(yè)有多個不同疾病藥物在產(chǎn)品線中。以前的研究顯示如用基因技術(shù)清除衰老細胞可以延長小鼠25%的壽命，這是現(xiàn)在抗衰老藥物研究中的一個重要發(fā)現(xiàn)。衰老細胞死而不僵可能是過度利用了細胞凋亡通路，而navitoclax是抑制細胞凋亡BCL的抑制劑，所以被作者用來加速衰老細胞死亡。Navitoclax有個更有名的弟弟叫做Venetoclax，是治療血液腫瘤的新星。

Tau是繼粉狀蛋白之后最重要的AD靶點，但目前為止尚未有任何產(chǎn)品顯示臨床信號。Tau是40年前發(fā)現(xiàn)的蛋白，有些認知障礙和Tau變異相關(guān)。但AD病人并沒有Tau變異， Tau過度磷酸化而導(dǎo)致的中樞纖維化更可能是病因。LMTX是最領(lǐng)先的Tau藥物，前年新加坡公司TauRx把這個甲基藍類似物推入三期臨床，但沒有達到試驗終點。現(xiàn)在有幾個Tau疫苗、抗體、和代謝調(diào)控劑在二期臨床研究中。新技術(shù)如誘導(dǎo)蛋白降解的PROTAC可能在清理毒性蛋白如Tau會有獨特的優(yōu)勢。

這個研究使用的化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)合(CIP)是現(xiàn)在常用的一個技術(shù)，如Bellicum的CaspaCIDe?技術(shù)就是利用小分子誘導(dǎo)胱天蛋白酶雙聚導(dǎo)致細胞凋亡而作為CAR-T的剎車裝置。前面提到的PROTAC和雙特異抗體也可算是CIP的一個應(yīng)用，包括諾華的dTAG靶點確證技術(shù)。上個月化學(xué)生物學(xué)大佬Stuart Schreiber把調(diào)節(jié)蛋白作用組列為新藥開發(fā)的一個新方向。今天這個研究只是用基因技術(shù)改善了小鼠的認知功能（動物模型很有趣，失智小鼠走的路并不比對照少但冤枉路太多），要轉(zhuǎn)化到病人還有很多工作要做。

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