圓的不全是足球，還有魚油藥丸

2018年9月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Amarin的純EPA（魚油組分之一）制劑Vascepa在一個(gè)三期臨床達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。這個(gè)叫做REDUCE-IT的試驗(yàn)招募8179位甘油三酯（TG）偏高（150-499毫克/分升）、但LDLc在他汀背景下控制良好（41-100毫克/分升）的患者，分別使用高劑量Vascepa（每天4克）和安慰劑。患者包括兩大類高風(fēng)險(xiǎn)病人，即已有心血管疾病（作為二級(jí)預(yù)防）和沒(méi)有心血管疾病但有糖尿病或另外心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（作為一級(jí)預(yù)防）。試驗(yàn)終點(diǎn)是五組份心血管事件（CV死亡、死心梗、中風(fēng)、心絞痛、血運(yùn)重建），今天公布的頂級(jí)分析顯示觀察4.9年Vascepa比安慰劑降低25%心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。受此消息影響今天Amarin股票上揚(yáng)3倍多。

【藥源解析】：生物技術(shù)股票雖然以大起大落聞名，但一天漲三倍還是很少見(jiàn)，我印象中上一次這種事發(fā)生是Puma公布ExteNet試驗(yàn)結(jié)果那天幾個(gè)小時(shí)上揚(yáng)3倍。Vascepa已經(jīng)在四年前上市用于TG>500 mg/dL人群的TG控制，但這是個(gè)較小人群、而且沒(méi)有心血管數(shù)據(jù)醫(yī)生使用也不積極，去年這個(gè)產(chǎn)品銷售不到3億。Amarin日子一直過(guò)的緊巴巴的，為了能擴(kuò)大市場(chǎng)前年曾經(jīng)破天荒地和FDA打官司要求標(biāo)簽外推廣。標(biāo)簽外推廣可是美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的重罪，多家大藥廠因此受到10億美元以上處罰。雖然收入不高但Amarin面對(duì)諸多質(zhì)疑傾其所有堅(jiān)持完成Reduce-it，今天算是給投資者一個(gè)完美的交代。

他汀是首個(gè)顯著改善心血管事件的脂代謝藥物，后來(lái)雖然制藥工業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域投入巨大但極少有能在他汀背景上繼續(xù)降低20%以上CV風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)理藥物。如依澤替米貝七年降低6.4%、Anacetrapib四年降低9%、PCSK9抗體2-3年降低15%左右。其它非脂代謝機(jī)理做好效果也類似，如SGLT2抑制劑、GLP激動(dòng)劑也都降低10-15%的CV風(fēng)險(xiǎn)。所以Reduce-it盡管是在高風(fēng)險(xiǎn)人群，但Vascepa五年能降低25%的CV風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)是個(gè)重要進(jìn)展，從數(shù)字上看超過(guò)其它出身顯赫的所謂優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。

TG在心血管疾病中的地位比較復(fù)雜，雖然大家接受TG是個(gè)獨(dú)立的CV風(fēng)險(xiǎn)因素但極少有藥物能選擇性降低TG。老藥如煙酸、fibrates雖然降TG療效與Vascepa類似但對(duì)其它脂類分子也有影響，都未能在大型三期臨床中顯示心血管收益。新型TG藥物如再生元的ANGPTL3抗體evinacumab還在開(kāi)發(fā)早期。流行病學(xué)研究顯示TG與CV相關(guān)，但TG通常與HDLc負(fù)相關(guān)，而此前制藥界一直認(rèn)為增加HDLc是最佳策略。升高HDLc的煙酸、CETP抑制劑在三期臨床表現(xiàn)欠佳，今天這個(gè)結(jié)果將令TG的地位顯著上升，也會(huì)對(duì)其它他汀助手如PCSK9抑制劑、Esperion的bempedoic acid等帶來(lái)一定沖擊。

魚油制劑和大麻制劑類似最初信號(hào)在很大程度上來(lái)自臨床使用的人體篩選。但多數(shù)魚油制劑都不是純EPA，如雖然阿斯列康、葛蘭素也有藥品級(jí)魚油制劑但都含有另一個(gè)脂肪酸DHA，DHA輕微增加LDLc而EPA無(wú)此副作用。此前的魚油CV試驗(yàn)多是用EPA/DHA混合物，除了僅在日本做的Jelis試驗(yàn)外多數(shù)國(guó)際多中心試驗(yàn)或者沒(méi)有他汀參與、或者沒(méi)有CV收益。最近的一個(gè)失敗是上周公布的Ascend試驗(yàn)，魚油補(bǔ)劑未能降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。前幾年對(duì)70幾個(gè)RCT的薈萃分析顯示魚油制劑對(duì)CV風(fēng)險(xiǎn)無(wú)作用，所以今天這個(gè)數(shù)據(jù)是個(gè)非常意外的結(jié)果。人群的選擇（高風(fēng)險(xiǎn)、高TG）、劑量的選擇（4克）、和純EPA都可能起了作用，雖然在這個(gè)試驗(yàn)前這些因素單獨(dú)拿出來(lái)都沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)支持能起到關(guān)鍵作用。人們常說(shuō)足球是圓的、足球比賽什么都可能發(fā)生。藥丸也是圓的，新藥開(kāi)發(fā)本質(zhì)上是個(gè)概率游戲。這也是為什么很多廠家在冒看上去并不理智的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠孥E確實(shí)可能出現(xiàn)。

當(dāng)然今天只是頂級(jí)數(shù)據(jù)，詳細(xì)數(shù)據(jù)要到11月才會(huì)公布。這個(gè)試驗(yàn)采用5點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)而多數(shù)類似試驗(yàn)采用更嚴(yán)格的3點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)，如果多數(shù)收益來(lái)自相對(duì)輕微的心絞痛那么Vascepa價(jià)值會(huì)降低。這個(gè)試驗(yàn)的安慰劑是礦物油、但這個(gè)東西并非完全惰性，會(huì)增加LDLc和hcCRP、但這可能是個(gè)次要因素。如果這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有BAN2401那樣分組基線嚴(yán)重不均的事情，那么Vascepa有望成為一個(gè)重磅藥物。

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