強(qiáng)生退出，Geron確實是一個人在戰(zhàn)斗

2018年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

2018-9-28

【新聞事件】：今天強(qiáng)生旗下楊森宣布將終止與Geron在端粒體酶抑制劑imetelstat的開發(fā)合作。這個反譯核酸藥物已完成兩個二期臨床，其中在原發(fā)性骨髓纖維化(MF)的IMbark試驗中只有10%使用imetelstat患者脾臟縮小30%以上、沒有完全應(yīng)答患者。在另一個中輕度骨髓異常增生綜合征（MDS）的IMmerge二期臨床中，34%高劑量組患者達(dá)到8周RBC-TI（即無需輸入紅細(xì)胞）、但到24周這個數(shù)字降到16%。受此消息影響今天GERN股票遭重創(chuàng)，下滑63%。

【藥源解析】：早期的單中心、單臂試驗中Imetelstat在MF患者產(chǎn)生28%客觀應(yīng)答率、22%完全應(yīng)答率，與今天IMbark公布的1.7%客觀應(yīng)答率、0%完全應(yīng)答率相差巨大，說明早期單中心試驗的不可靠性。今年GERN討論IMbark時沒有提應(yīng)答率這個主要終點而宣傳患者壽命延長、盡管這是個沒有對照的單臂試驗（第二階段會加入對照組）。但這招竟然也令GERN股票大漲，說明股民缺少防人之心。避開臨床試驗主要終點討論其它意外發(fā)現(xiàn)如同足球比賽結(jié)束后不談比分而討論陣型的完整性，多半是比分不適合討論。不過GERN在股票走高時融到近1億美元，這對從此孤軍奮戰(zhàn)的GERN將十分重要。

GERN最早是個干細(xì)胞公司，后來重新定位為抗腫瘤企業(yè)。2014年強(qiáng)生與GERN達(dá)成總值9.35億美元、首付3500萬美元的合作協(xié)議，但包括今天這個中途退出的選擇。端粒體是染色體末端保護(hù)DNA結(jié)構(gòu)的重復(fù)堿基鏈，因為每次細(xì)胞分裂會損失一部分末端堿基所以隨著分裂次數(shù)增加端粒體會逐漸縮短，這也是為什么端粒體長度作為生物年齡一個指標(biāo)的原因。端粒體酶的功能是補(bǔ)充細(xì)胞分裂中損失的末端堿基鏈，可算是細(xì)胞的長生不老藥。這個酶只在干細(xì)胞中有活性、體細(xì)胞中幾乎沒有活性。但端粒體酶在85%的腫瘤細(xì)胞中會被腫瘤劫持作為持續(xù)繁殖的機(jī)理之一，腫瘤為了永生也是用盡了渾身解數(shù)。

端粒體酶由兩部分組成，一個有催化功能的蛋白和一個作為模板的RNA區(qū)。Imetelstat號稱是與這個RNA高度結(jié)合的寡聚核酸，但是這個藥物的機(jī)理并非完全清楚因為在臨床試驗中Imetelstat應(yīng)答與端粒體長度無相關(guān)性。因為體細(xì)胞幾乎沒有端粒體酶活性所以這個藥物的安全性理論上應(yīng)該不錯，但實際上這個藥物的安全性存在較大問題。在IMmerge試驗中41%患者發(fā)生4級嗜中性白血球低下，59%患者需要降低劑量。另外抑制端粒體酶需要足夠次數(shù)的細(xì)胞分裂才能等到端粒體足夠短、注定起效緩慢，所以8周應(yīng)答率超過24周似乎也與機(jī)理不符。Imetelstat也在乳腺癌、肺癌臨床試驗中先后失敗，但到底是端粒體假說不可靠還是這個藥物本身乃一李鬼現(xiàn)在尚無定論。

MF、MDS以前治療主要以干細(xì)胞移植和化療為主，后來發(fā)現(xiàn)多數(shù)MF患者都有JAK2激活變異,所以JAK2抑制劑如Incyte的Jafaki成為新的靶向療法。有趣的是據(jù)報道Jafaki在臨床試驗中顯示可以延長端粒體長度，這讓端粒體酶抑制劑情何以堪。現(xiàn)在還有幾個JAK2抑制劑在臨床試驗中，包括年初被新基以11億首付、總值可達(dá)70億美元從Impact Biomedicines收購的fedratinib。新基還有一個與Acceleron合作的TGF通路抑制劑、融合蛋白Luspatarcept，這個藥物在MDS的三期臨床結(jié)果今年有望公布。MF、MDS雖然是罕見病但機(jī)理也十分復(fù)雜，現(xiàn)在還有包括CDK4/6抑制劑在內(nèi)的多個新機(jī)理藥物在臨床開發(fā)中。

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