青蒿素的發(fā)現(xiàn)給我們什么啟示？

2015年8月6日 | Filed under: 人物簡介,制藥工業(yè),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

青蒿素是我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的一個(gè)典范。從中草藥知識開始找到一個(gè)挽救無數(shù)生命，被國際社會(huì)承認(rèn)的主流藥物是一個(gè)非常了不起的成就。主要發(fā)明者屠呦呦教授因此獲得Lasker獎(jiǎng)。諾貝爾遺囑指出諾獎(jiǎng)是發(fā)給為人類做出杰出貢獻(xiàn)（而不是最有創(chuàng)造性、技術(shù)艱巨性等）的科學(xué)家。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)青蒿素獲諾獎(jiǎng)一點(diǎn)不為過。事實(shí)上如果青蒿素挽救的是幾百萬癌癥患者的生命那屠教授可能已經(jīng)得過好幾次炸藥獎(jiǎng)了，但all life is not created equal。

青蒿素是70年代發(fā)現(xiàn)的。如果說現(xiàn)在中國的新藥研發(fā)和世界有差距，那么70年代中國新藥研發(fā)和世界水平基本不搭杠。2000年前民間就用青蒿治療高燒和發(fā)冷。雖然這兩個(gè)癥狀是瘧疾的兩個(gè)主要特征但古人并不知道瘧原蟲，所以從青蒿中尋找殺瘧原蟲藥物有一定猜測成分。當(dāng)然后來證明青蒿素的殺瘧原蟲活性非常高。青蒿素半衰期很短，只有1-3小時(shí)。青蒿素是很強(qiáng)的CYP表達(dá)誘導(dǎo)劑，一次服藥即可誘導(dǎo)2B6和3A4這兩個(gè)代謝青蒿素自己的CYP，令后面服藥血藥濃度下降。青蒿素在多個(gè)動(dòng)物模型顯示神經(jīng)毒性，但在人卻是安全性非常好。青蒿素分子有一過氧鍵，所以以前認(rèn)為其殺蟲機(jī)理是通過自由基。后來發(fā)現(xiàn)雖然自由基確實(shí)生成了，但并非其作用機(jī)理。

如果今天開發(fā)青蒿素會(huì)是什么情況呢？除了測量體外殺蟲效果，還要有測量自由基活性的所謂機(jī)理標(biāo)記。即使通過這一關(guān)，1-3小時(shí)的半衰期也和一日一次口服不一致。CYP誘導(dǎo)在現(xiàn)在的研發(fā)體制中是個(gè)重罪，很難在kill the losers模式中存活。在諸多動(dòng)物模型的神經(jīng)毒更是無可爭議的no-go。青蒿素的分子結(jié)構(gòu)怪異，如果出現(xiàn)在今天的HTS中多數(shù)藥物化學(xué)家不會(huì)跟蹤這個(gè)結(jié)構(gòu)。所以在現(xiàn)在的研發(fā)體制中即使青蒿素出現(xiàn)也無法成為藥物。它必須在現(xiàn)在的選拔標(biāo)準(zhǔn)下繼續(xù)優(yōu)化，延長半衰期，改善水溶性，去掉CYP誘導(dǎo)和神經(jīng)毒性，沒準(zhǔn)過氧鍵需要被替代以改善穩(wěn)定性。最后得到的化合物雖然理論上更好但能否在臨床上和青蒿素一樣有效只有天知道。

那么青蒿素的發(fā)現(xiàn)是否說明我們得放棄現(xiàn)在的研發(fā)模式呢？答案是不能。現(xiàn)在的主流研發(fā)模式無疑有很多缺陷，但是這個(gè)模式不能被一兩個(gè)成功個(gè)例所顛覆。西方有句話叫做個(gè)例的復(fù)數(shù)不是數(shù)據(jù)（the plural of anecdote is not data），青蒿素的成功不能說明青蒿素模式是更有效的研發(fā)模式。現(xiàn)在的新藥開發(fā)平均成功率在5%左右（從一期臨床開算），如果你能達(dá)到10%你會(huì)成為吉利德這樣的巨頭，但如果你只能達(dá)到5%這個(gè)平均數(shù)你可能不久就被淘汰。所以不同模式之間的差別很小，每個(gè)模式都有成功案例，但絕大多數(shù)都是失敗。要找到比主流模式更高效的新模式只有青蒿素是不夠的。事實(shí)上要證明一個(gè)即使已經(jīng)有人在用的模式比主流模式好幾乎是不可能的，至少需要非常大的經(jīng)濟(jì)和人力投入。這也是主流模式盡管效率低下仍然廣泛存在的原因。

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