檢查點(diǎn)調(diào)控獲本年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

2018年10月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天早晨諾貝爾獎(jiǎng)金評(píng)委會(huì)宣布本年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)將授予發(fā)現(xiàn)CTLA4的James Allison和發(fā)現(xiàn)PD-1的Tasuku Honjo教授，授獎(jiǎng)理由是"for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation."兩位接受采訪時(shí)都說當(dāng)年只是想要研究免疫細(xì)胞，Honjo更直言從未想過這個(gè)機(jī)理可以用來抗癌。但是在其它科學(xué)家、制藥工業(yè)、和藥監(jiān)部門的努力下，這些開創(chuàng)性工作以創(chuàng)紀(jì)錄速度轉(zhuǎn)化為多種晚期腫瘤的治療。IO藥物是制藥史上第一次大規(guī)模有效控制晚期轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤，這一切開始于兩位科學(xué)家20幾年前的開創(chuàng)性工作。

【藥源解析】：諾貝爾獎(jiǎng)從來不缺少爭(zhēng)議，今年也不例外。雖然大家對(duì)兩位獲獎(jiǎng)?wù)卟]有太多異議，但評(píng)委會(huì)留出一空缺卻引起很多熱議、對(duì)于哪個(gè)落選主要貢獻(xiàn)者最冤枉也是各持己見。所有人都有表達(dá)意見的權(quán)力，但是只有一個(gè)意見是管用的，那就是諾獎(jiǎng)委員會(huì)的意見。當(dāng)然如果選拔總是過于離譜，諾獎(jiǎng)將失去信譽(yù)。但從很多人的憤憤不平中可以看出至少現(xiàn)在諾獎(jiǎng)還有一定信譽(yù)。本文無意為諾獎(jiǎng)決定打官司，而是主要談?wù)勥@些開創(chuàng)性工作在IO療法誕生中的位置。

早期的藥物發(fā)現(xiàn)主要靠經(jīng)驗(yàn)，很多藥物的發(fā)現(xiàn)是在對(duì)生物過程一無所知的情況下完成的。即使在技術(shù)已經(jīng)高度發(fā)展的今天，2018年兩個(gè)最重要的藥物Vascepa（尚未上市）和Epidiolex分別來自民間對(duì)魚油和大麻的經(jīng)驗(yàn)觀察。但是總的來說現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)開始于對(duì)生物過程的深入理解，顛覆性新藥越來越依賴基礎(chǔ)研究的突破。但是生物研究的突破并不能自動(dòng)變成藥物，事實(shí)上多數(shù)改變標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)研究最初并非是為了找到后來的療法。一是從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)品中間通常要有30年左右的滯后，很少有人能看到那么遠(yuǎn)。二是基礎(chǔ)研究通常是所謂的curiosity-driven，即來自科學(xué)家對(duì)自然界秘密的好奇、而不是為了找到實(shí)用產(chǎn)品。到現(xiàn)在很多人仍然主張這應(yīng)該是基礎(chǔ)研究的策略，認(rèn)為科學(xué)家應(yīng)該follow their nose not their wallet。三是即使以實(shí)用為目的、一開始就預(yù)測(cè)會(huì)產(chǎn)生實(shí)用產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究要轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品也需要很多艱苦的工作，對(duì)制藥來說99%以失敗告終。

比如今天獲獎(jiǎng)的檢查點(diǎn)調(diào)控機(jī)制最早就是為了深入了解T細(xì)胞功能，甚至最早開發(fā)也不是為了抗癌、而是準(zhǔn)備作為抗病毒藥物、尤其是當(dāng)時(shí)威脅較大的艾滋病。找到合適抗體后的抗癌評(píng)價(jià)結(jié)果并不理想，CTLA4抗體雖然效果略好但和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒和當(dāng)時(shí)主流的激酶抑制劑比要差不少，PD-1抗體就更弱。有趣的是在臨床上二者療效反過來了，現(xiàn)在PD-1比CTLA4用途廣泛得多，從另一個(gè)側(cè)面說明基礎(chǔ)研究的不可預(yù)測(cè)性。就是Allison或Honjo教授堅(jiān)信這是治療腫瘤的唯一希望，也得有投資者愿意冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)去開發(fā)這類藥物，畢竟投資者投在90%以上新機(jī)理藥物的真金白銀會(huì)成為打狗的肉包子。事實(shí)上在檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)前已經(jīng)有很多通過激活免疫系統(tǒng)抗癌的思路，但除了IL2上市外其它細(xì)胞因子或者毒性太大、或者療效一般，免疫療法作為一個(gè)宏觀策略當(dāng)時(shí)并無太高信譽(yù)。施貴寶和默沙東都沒有把檢查點(diǎn)抑制劑作為支柱產(chǎn)品，Keytruda的開發(fā)多次叫停、幾度險(xiǎn)些被終止。只是在Opdivo在多種晚期腫瘤顯示一定應(yīng)答后業(yè)界才一擁而上，至于檢查點(diǎn)抑制劑最寶貴的性質(zhì)、即持久應(yīng)答是更后來才顯現(xiàn)出來的，這根本無法從基礎(chǔ)研究預(yù)測(cè)、到現(xiàn)在其中奧秘都不是十分清楚。

除了制藥界的高水平執(zhí)行，F(xiàn)DA和其它國家藥監(jiān)部門也值得點(diǎn)贊、包括中國的CFDA。IO療法多數(shù)適應(yīng)癥是按加速審批通道，這大大縮短了臨床試驗(yàn)時(shí)間、雖然后來有一些適應(yīng)癥未能在三期臨床顯示優(yōu)勢(shì)但我認(rèn)為醫(yī)生和病人值得冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。幾乎所有的適應(yīng)癥都在PDUFA日期前批準(zhǔn)，其中Opdivo二線肺癌的批準(zhǔn)只用4個(gè)工作日，K藥第一個(gè)適應(yīng)癥在中國的申請(qǐng)也只用了160多天。藥監(jiān)部門的高效率為患者贏得了寶貴的時(shí)間，顯示了對(duì)患者的最大同情心。當(dāng)然所有這一切開始于當(dāng)年Alisson和Hongjo教授對(duì)T細(xì)胞的好奇，我們祝賀這兩位偉大的科學(xué)家、也感謝他們對(duì)制藥工業(yè)和腫瘤治療做出的杰出貢獻(xiàn)。

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