定向演化獲本年度諾貝爾化學(xué)獎

2018年10月4日 | Filed under: 人物簡介,制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾貝爾評委會宣布今年諾貝爾化學(xué)獎的一半將授予CalTech的Frances Arnold教授，獲獎工作是酶的定向演化。她的工作為非天然酶的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)成為可能，現(xiàn)在用于多種材料包括生物能源、藥物的綠色生產(chǎn)。另一半將給與George Smith教授和 Gregory Winter爵士，前者發(fā)明了噬菌體展現(xiàn)技術(shù)、后者把該技術(shù)擴(kuò)展到抗體發(fā)現(xiàn)。利用這個技術(shù)發(fā)現(xiàn)的藥物、包括藥王修美樂現(xiàn)在有數(shù)百億美元的年銷售。

【藥源解析】：對于非科學(xué)家來說演化（evolution）是最廣為人知的一個科學(xué)概念。地球上的生命來自哪里現(xiàn)在還是個迷，但生命如何演化已有比較堅實(shí)的理論和試驗(yàn)基礎(chǔ)。演化是現(xiàn)在大千世界多樣性的核心機(jī)制，基因隨機(jī)（或不完全隨機(jī)）變異和傳宗接代中的重組產(chǎn)生了生物界的多樣性，從會釣魚的魚、只愛吃奶酪餅干的小兔子、到可以利用演化過程的人類。自然選擇是決定哪些物種可以生存、繁殖的機(jī)制，這個機(jī)制雖然保留了很多令人嘆為觀止的物種和生物過程、但仍然有很多人類需要的功能在自然界不存在。今天獲獎的科學(xué)家就是通過干預(yù)自然界的演化工作體系來發(fā)現(xiàn)新功能分子。

酶的定向演化最早概念是由Manfred Eigen提出，但Arnold第一個在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了整個過程。基本過程是誘導(dǎo)一個表達(dá)先導(dǎo)酶的基因隨機(jī)突變，然后在細(xì)菌中表達(dá)后篩選哪個酶有需要的功能，沒有這個功能的突變株被除掉（相當(dāng)于自然選擇）。然后這個苗頭基因開始下一輪突變和篩選，直到找到具有高效新功能的酶。這個過程與藥物化學(xué)的先導(dǎo)物優(yōu)化十分接近，只是用了細(xì)菌的表達(dá)系統(tǒng)。后來又有人發(fā)明了類似生物繁殖后代的DNA改組（DNA shuffling）和其它技術(shù)、進(jìn)一步提高了優(yōu)化效率。

噬菌體展現(xiàn)技術(shù)對制藥界更為重要。這個技術(shù)利用噬菌體感染細(xì)菌后通過細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)其外鞘蛋白，如果把外源基因插入則可同時表達(dá)在噬菌體表面用于篩選。Smith最早完成了概念驗(yàn)證，Winter則用這個技術(shù)表達(dá)了抗體片段庫，從中可以找到人源抗體。Winter后來創(chuàng)立了Cambridge Antibody Technology 并發(fā)現(xiàn)了一個叫做D2E7的TNF抗體，后來幾經(jīng)到手成為當(dāng)今藥王修美樂。修美樂是第一個通過噬菌體技術(shù)找到的抗體、也是第一個純?nèi)嗽纯贵w，對自身免疫疾病治療做出了重要貢獻(xiàn)。

無論酶、抗體、還是小分子藥物，因?yàn)榭赡苄蕴嗪蛯δ芾斫獾木窒迯幕驹黹_始設(shè)計目標(biāo)分子目前還都無法大規(guī)模實(shí)現(xiàn)，從一個先導(dǎo)物開始隨機(jī)、半隨機(jī)產(chǎn)生大量類似物是一個實(shí)際的選擇。但一次就找到目標(biāo)分子需要極大的分子庫，這在實(shí)際運(yùn)作中也難以做到。所以無論小分子優(yōu)化、酶的定向演化、還是噬菌體生成抗體都是多輪優(yōu)化，把加法變成乘法。這個操作過程與生物的演化十分類似，但是篩選壓力（即目標(biāo)功能）是事先設(shè)定的，所以叫定向演化。現(xiàn)在定向演化有了長足的進(jìn)步，華人科學(xué)家David Liu設(shè)計的PACE系統(tǒng)已經(jīng)非常接近自然界的演化過程，可以連續(xù)演化和篩選而不需要一輪一輪操作。這些技術(shù)為人類文明做出了巨大貢獻(xiàn)，我們祝賀和感謝這三位科學(xué)家。