向前、向前：IO進軍手術前治療

2018年10月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天MD Anderson的科學家在《自然醫(yī)藥》發(fā)表一篇檢查點抑制劑在三期惡黑作為手術前用藥的文章。這個工作招募30位可以手術的三期惡黑患者，手術前6周分別使用O藥和NiPi組合（O藥+Y藥）。結果NiPi組合應答率較高，手術時病理完全應答率（pCR）達到45%、ORR為73%，但是也有73%患者出現3級以上毒性。O藥單方耐受性要好很多、只有8%患者出現3級以上毒性，但療效也差不少、ORR和pCR都是25%。更為嚴重的是有17%患者使用O藥進展為四期，無法手術。NiPi組合高毒性和O藥單方低療效令這個本來預計招募40位病人的試驗提前停止，只招募30人。

【藥源解析】：三期惡黑顯然也是一個十分惡性的疾病，五年死亡率也可達30%。惡黑因為主要是紫外線誘導的各種突變造成，所以免疫原性在實體瘤中最高、是IO藥物的首選適應癥。O、Y二藥都已經批準用于三期惡黑手術后維持療法、和四期惡黑的系統(tǒng)治療，而臨床前數據顯示手術前使用檢查點抑制劑比手術后使用對預防轉移效果更好，所以今天這個試驗有比較堅實的理論和實驗基礎。

通常手術前化療主要是為了縮小腫瘤令手術更容易、更徹底，IO藥物在這類適應癥的主要目的是為了提前調動T細胞、預防轉移，因為很多實體瘤手術后還會復發(fā)、轉移。IO藥物作為手術前用藥已經在多個實體瘤顯示一定前景，在早期肺癌的效果尤其令人振奮，單方效果不錯。因為現在都是早期臨床結果，所以只能以pCR作為評價標準。FDA允許根據pCR申請加速審批、但如果正式上市需要OS和PFS數據的支持。現在已有兩個IO手術前用藥的三期臨床在進行中。

隨著PD-1藥物在轉移腫瘤地盤分割基本結束，向早期腫瘤進軍成為一個重新洗牌的機會，其中以第五個PD-1藥物、阿斯列康的Imfinzi率先占領三期肺癌最為成功。但早期腫瘤的免疫原性、腫瘤微環(huán)境可能與晚期轉移腫瘤不同、作為對照的標準療法也與晚期不同，從后向前推進并非一帆風順，O藥在四期肺癌一線治療的慘敗是一個突出的例子。檢查點抑制劑雖然比化療耐受性通常好很多，但本身并非腫瘤特異性激活免疫系統(tǒng)、NiPi組合尤其以毒性較大聞名。晚期腫瘤治療能容忍的毒性未必在早期治療也能容忍，今天這個試驗就是一個現成的例子。現在腫瘤的早期篩查尚不盡人意，很多實體瘤的早期診出率較低。如IO主戰(zhàn)場肺癌只有15%患者發(fā)現時可以手術，不如四期人群大。另外早期人群的真正價值需要更大試驗、更長時間才能確定，對廠家來說投入產出比未必合理。如今年ASCO公布的TAILORx試驗顯示70%手術后使用化療的乳腺癌患者并未受益、所以本不需要忍受化療的毒副作用。

但早期治療更容易監(jiān)測應答、找到敏感人群，如果合適患者盡早使用IO藥物可能會避免或減慢向晚期的進展速度。對廠家來說IO敏感的病人是有數的，獲得最早期適應癥的產品最可能分割這些敏感人群、因為已有數據顯示進展后再使用同類產品的應答率非常低。最近的研究顯示原發(fā)位腫瘤和轉移腫瘤的驅動基因變異幾乎一致，所以早期腫瘤已經可以被免疫系統(tǒng)有效識別。現在已有的數據顯示早期手術前、或手術后維持用藥的應答規(guī)律與轉移腫瘤類似，似乎變異率和PD-L1都有一定預測能力、也從側面支持IO進入腫瘤早期治療。盡管有多種利弊因素影響，但IO藥物進入腫瘤早期治療的探索會全速進行。

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