諾華吞飲Endocyte

2018年10月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布以每股24美元、總值21億美元（溢價(jià)54%）收購(gòu)Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。這個(gè)產(chǎn)品是Endocyte去年以1200萬(wàn)美元首付從德國(guó)公司ABX收購(gòu)，在一個(gè)PSMA陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的二期臨床中PFS和OS分別為7.6和13.5個(gè)月。現(xiàn)在一個(gè)叫做VISION的三期臨床正在進(jìn)行中，F(xiàn)DA已經(jīng)同意放射進(jìn)展生存（rPFS）可以作為OS的代替一級(jí)終點(diǎn)，增加試驗(yàn)成功機(jī)會(huì)。

【藥源解析】：ADC是過(guò)去10年制藥界的一個(gè)主要技術(shù)平臺(tái)，但靶向腫瘤細(xì)胞也可以利用小分子。Endocyte是較少開(kāi)發(fā)小分子-藥物偶聯(lián)的企業(yè)之一，最早是用葉酸藥物偶聯(lián)治療葉酸受體高表達(dá)腫瘤。與有些抗體類似，葉酸與其配體結(jié)合后也會(huì)被內(nèi)吞、因此可以遞送高毒性化療藥物。Endocyte2012年曾與默沙東達(dá)成總值十億美元的合作，共同開(kāi)發(fā)當(dāng)時(shí)的主打產(chǎn)品Vintafolide。這個(gè)產(chǎn)品曾獲得EMA有條件批準(zhǔn)用于葉酸受體陽(yáng)性耐鉑類藥物卵巢癌，在肺癌二期臨床也顯示一定療效。但2014年Vintafolide錯(cuò)過(guò)卵巢癌三期臨床的PFS終點(diǎn)后默沙東退出，Endocyte舉步維艱。去年9月買(mǎi)了Lu-PSMA-617這張彩票，今天咸魚(yú)翻身令不少人小吃一驚。

諾華繼去年以39億美元收購(gòu)了法國(guó)生物技術(shù)公司Advanced Accelerator Applications （AAAP）后積累了靶向化療藥物的運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)、包括镥177的生產(chǎn)。AAAP開(kāi)發(fā)另一個(gè)小分子-镥177偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera，是一個(gè)镥177與長(zhǎng)效增長(zhǎng)素抑制激素類似物octreotate的偶聯(lián)物，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）。該產(chǎn)品繼去年上市后增長(zhǎng)不錯(cuò)，上個(gè)季度銷售達(dá)到1.4億美元，有望成為重磅藥物，這是諾華今天收購(gòu)Endocyte的一個(gè)主要原因。加上Lu-PSMA-617諾華在靶向放療、尤其镥177領(lǐng)域已經(jīng)成了最大一路諸侯。

靶向放療和ADC一樣思路是很淳樸的，就是把無(wú)限的毒素有目標(biāo)地放到有限的腫瘤細(xì)胞中，但是這個(gè)領(lǐng)域也和ADC類似進(jìn)展沒(méi)有想象的快。除了選擇性問(wèn)題、放射性藥物使用不方便，另外以抗體作為靶向分子的免疫毒素因半衰期較長(zhǎng)所以副作用較大。幾年前葛蘭素因?yàn)槭召?gòu)的Bexxar（碘131/CD20抗體偶聯(lián)物）使用不方便終止了該產(chǎn)品的銷售，雖然Bexxar在NHL應(yīng)答率高達(dá)70%。拜爾收購(gòu)的Xofigo是第一個(gè)顯示生存優(yōu)勢(shì)（前列腺癌）的放射性同位素藥物，但這個(gè)產(chǎn)品并無(wú)靶向配體，是利用鐳和鈣同族所以選擇性被骨組織吸收。Lu-PSMA-617和Lutathera都是小分子偶聯(lián)藥物，蓄積問(wèn)題相對(duì)較輕、逆轉(zhuǎn)迅速。

放療藥物受放射性元素半衰期的限制都有貨架壽命短的問(wèn)題、镥177的半衰期為一周左右，所以生產(chǎn)配送需要特殊設(shè)計(jì)、使用也需特殊培訓(xùn)。Xofigo已經(jīng)上市多年是個(gè)比較成熟產(chǎn)品、但銷售不算理性，目前銷售約4億美元。雖然Lutathera市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，但mCRPC不比NET，競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。Zytiga、Xtandi兩個(gè)巨無(wú)霸占據(jù)大半江山，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)明顯。很多后來(lái)的新機(jī)理藥物難以做出臨床優(yōu)勢(shì)，Lu-PSMA-617要想挑戰(zhàn)這兩個(gè)產(chǎn)品難度很大。雖然80%以上mCRPC患者表達(dá)PSMA、適用人群不小，但很多正常組織也表達(dá)這個(gè)蛋白，安全性是個(gè)隱患。已有二期數(shù)據(jù)雖然不錯(cuò)，但這個(gè)藥的真正價(jià)值需要VISION明年年底結(jié)束時(shí)才能知道。

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