Denali公布PD藥物一期臨床

2018年10月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天在第12屆Michael J Fox基金會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議上Denali公布了其LRRK2抑制劑、帕金森氏癥藥物DNL201的一個(gè)一期臨床結(jié)果。在這個(gè)健康志愿者參與的試驗(yàn)中DNL201在可耐受劑量達(dá)到較高中樞暴露、并在兩個(gè)血液檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中顯著抑制目標(biāo)靶點(diǎn)LRRK2的生物功能。這個(gè)藥物將不久會(huì)開(kāi)始二期臨床。

【藥源解析】：LRRK2是個(gè)多蛋白域、多功能蛋白，在細(xì)胞內(nèi)廢物處理和細(xì)胞膜傳輸過(guò)程中有重要功能。這個(gè)蛋白已知變異都是激活變異，導(dǎo)致2%左右的遺傳性帕金森癥。谷歌創(chuàng)始人Sergey Brin就攜帶這個(gè)基因變異，但也有相當(dāng)LRRK2變異人群不會(huì)得PD。今年匹斯堡大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)沒(méi)有變異的正常LRRK2也是非遺傳帕金森的發(fā)病原因之一，細(xì)胞內(nèi)氧化壓力會(huì)激活LRRK2。有研究顯示生命早期LRRK2活性對(duì)預(yù)防感染非常重要、但這個(gè)活性到晚年成了一個(gè)負(fù)擔(dān)，成為PD發(fā)病幫兇。LRRK2是現(xiàn)在PD藥物研發(fā)中最可靠的靶點(diǎn)之一，也可能在其它溶酶體疾病治療中有一定作用。Denali還有另一個(gè)LRRK2抑制劑DNL151在荷蘭的臨床試驗(yàn)中。

但是這個(gè)蛋白功能很多，在肺、腎表達(dá)非常高，早期的LRRK2抑制劑有肺副作用。LRRK2也在免疫系統(tǒng)表達(dá)很高，抑制LRRK2也可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。今年有個(gè)研究顯示LRRK2變異與自身免疫疾病克羅恩病相關(guān)，有的變異增加風(fēng)險(xiǎn)、而其它變異有保護(hù)作用。另外激酶抑制劑的選擇性是個(gè)永恒問(wèn)題，用于PD還需要進(jìn)入中樞、所以藥物開(kāi)發(fā)障礙不少。不少大藥廠離開(kāi)了這個(gè)領(lǐng)域，但Michael J Fox基金會(huì)過(guò)去十幾年強(qiáng)力支持LRRK2研究、總投入超過(guò)一億美元。Fox是美國(guó)著名演員、主演過(guò)《回到未來(lái)》系列電影，遺憾的是30幾歲就得了PD。他現(xiàn)在已經(jīng)退出演藝圈、全力支持PD基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)。

Denali由基因泰克原高管創(chuàng)建，是一家備受關(guān)注的生物技術(shù)公司。Denali是2015 年的Fierce15之一、2017年融資近三億美元上市也是融資最高的生物技術(shù)公司之一。但是他們主攻的疾病都是難度極大的老年退行性中樞疾病如PD和AD，新藥開(kāi)發(fā)成功率極低。盡管基礎(chǔ)科學(xué)十分誘人，但轉(zhuǎn)化到臨床療效面臨無(wú)數(shù)困難。但是隨著人口老齡化加劇，PD、AD將會(huì)成為世界最大醫(yī)療需求。而主流靶點(diǎn)如粉狀蛋白現(xiàn)在看來(lái)希望渺茫，今天百健和衛(wèi)材粉狀蛋白抗體BAN2401的詳細(xì)二期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步質(zhì)疑粉狀蛋白假說(shuō)。我們需要更多Denali這樣走出舒適區(qū)挑戰(zhàn)極限的生物制藥企業(yè)。

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