吉利德聯(lián)手合成致死技術企業(yè)Tango

2018年11月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Did-These-Two-Bullets-Collide-Midair-pictures-002 【新聞事件】：今天吉利德宣布將以5000萬美元首付、總值可達17億美元與合成致死平臺企業(yè)Tango達成合作意向。Tango將負責尋找和確證靶點，而吉利德將獲得最多5個合作項目的全球權益。但這個合作不包括Tango現(xiàn)在的最領先主打產品，另外Tango還有兩個產品在美國市場的共同開發(fā)權益。

【藥源解析】：Tango是Thirdrock支持的生物技術公司，去年獲得5500萬美元A輪支持，核心技術是通過CRISPR敲除基因尋找合成致死配對。美國有句俗語叫it takes two to tango，公司名字估計來自于此。合成致死是個非常古老的概念，最早來自蝴蝶基因研究顯示父母各缺失一個基因不影響生存、但同時繼承兩個變異基因的后代無法生存。這個概念后來擴大到腫瘤，有些腫瘤很難被殺死可能是需要同時失去兩個基因才能死亡、或被免疫系統(tǒng)清除。這個原則已經通過PARP抑制劑在BRCA變異人群的療效得到概念驗證，但系統(tǒng)尋找合成致死配對進展緩慢。現(xiàn)在已知人體細胞約有2000基因對生存至關重要，但有多少腫瘤合成致死配對現(xiàn)在未知。

以前一個主要障礙是缺少大規(guī)模選擇性敲除基因的技術。siRNA曾經是主要工具，但RNA不能完全敲除基因、選擇性也沒有預想的高。最近CRISPR技術的出現(xiàn)有望徹底改變這個局面，Tango的創(chuàng)始人包括MIT的CRISPR專家Tim Lu和前一陣因COI問題從Sloan辭職的腫瘤大佬Jose Baselga。吉利德關心的是免疫療法組合，即哪些基因被抑制后可以增加免疫療法的敏感性。吉利德雖然從Kite收購了CAR-T藥物，但目前沒有PD-1藥物，所以這個合作也可能催生一個PD-1收購。當然他們也可能開始完全不同的方向，如尋找哪些基因可以幫助RAS變異腫瘤免疫逃逸。

腫瘤到了惡性階段通常不止一個基因出了問題，所以單靶點藥物除了格力維這樣個別例子療效都有限，PD-1藥物可以算一個極端例子。腫瘤或者需要聯(lián)合治療或者需要多靶點藥物。合成致死雖然是靶向兩個蛋白，但與選擇性差的多靶點藥物還是有區(qū)別。前者依靠兩個蛋白其中之一在基因水平變異，所以這個靶點的變化選擇性很高，而多靶點藥物通常對兩個靶點的同族蛋白選擇性都較差。當然這本身不一定是壞事，但令篩選、評價、和開發(fā)更加復雜。多靶點藥物的優(yōu)勢是不容易耐藥、如同吞下氰化鉀對頭部開一槍后從懸崖跳下，根本沒有耐藥機會，但問題是現(xiàn)在的技術難以找到只對腫瘤生存重要的靶點而不影響正常細胞。現(xiàn)在一個在RNA水平靶向多個蛋白的技術是miRNA，有些毒性miRNA可以敲低多數(shù)腫瘤生存基因而對正常細胞影響較小，是個值得關注的方向。

選擇性一直是腫瘤藥物的核心問題，雖然早期療法很不精準但即使廣譜細胞毒藥物對不同腫瘤的治療窗口也不同、也有適用人群。后來靶向療法、生物標記技術的出現(xiàn)令尋找安全、敏感人群更加科學化，現(xiàn)在已有高度精準的泛組織抗癌藥上市或接近上市（如TRK、RET抑制劑）。靶向遞送也在一定程度上增加了治療窗口。合成致死理論上可能更精準、因為敏感人群是準確定義的；治療窗口也可能更大，因為只有同時失去兩個基因才會產生毒性。這如同兩條有無數(shù)點的直線相交只有一點，所以如果AB是合成致死配對即使靶向蛋白A的藥物選擇性不高也不會對沒有缺失蛋白B的正常細胞產生毒性。當然硬幣的反面是耐藥可能也更加容易，因為只要其中一個蛋白功能得到補償即可以產生耐藥。但因合成致死策略理論上更具精準性和安全性，也令很多難成藥靶點如RAS、p53可以被間接靶向。CRISPR技術的出現(xiàn)令大規(guī)模尋找合成致死配對成為可能，這是個值得投入的方向。

萬圣節(jié)快樂！

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