FDA專家組反對ALKS-5461上市

2018年11月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

a67b8896fbf9ed0e83b0ce79a5189f56

【新聞事件】：今天FDA專家組以2票支持、21票反對認為愛爾蘭生物技術公司Alkermes的抗抑郁藥物ALKS-5461在重度抑郁治療中收益大于風險，該藥物療效得分略高，3票支持、20票反對。13票支持、10票反對該藥物安全性基本清楚。ALKS5461是丁丙諾啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定組分復方（FDC）組合，一天一次口服。此前獲得FDA優(yōu)先審批資格，但四月上市申請被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗。后來在ALKS提供部分數(shù)據(jù)后FDA改變了看法，決定受理其上市申請。但前天FDA內(nèi)部專家對該藥物申請態(tài)度消極，所以今天的結(jié)果也并不太意外。

【藥源解析】：抑郁是現(xiàn)在世界主要醫(yī)療負擔之一，但因機理復雜、臨床開發(fā)安慰劑效應太大進展緩慢。昨天Acadia宣布其5HT2A反向激動劑pimavanserin在一個重度抑郁二期臨床達到終點、一度股票上揚20%，但隨著具體數(shù)據(jù)的公布投資者發(fā)現(xiàn)這是對數(shù)據(jù)過度樂觀解讀得出的結(jié)論、實際上該藥物療效難以判斷，最后以下滑7%收盤。但并非所有抗抑郁藥物都以失敗告終，明天FDA專家組將討論Sage的別孕烯醇酮制劑SAGE-547用于產(chǎn)后抑郁，估計會以較高優(yōu)勢獲得支持，另一個口服類似物SAGE-217也有望近期上市。強生的氯胺酮制劑也有望今年上市，今天艾爾建CEO還宣稱他們收購的NMDA調(diào)控劑（氯胺酮的機理之一）可能改變抑郁癥的治療。

丁丙諾啡是阿片受體kappa亞型部分激動劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，作為單方?jīng)]有上市。設計理念是用Samidorphan抵消丁丙諾啡的激動劑功能，整個組合凈結(jié)果是選擇性調(diào)控kappa亞型。但是這兩類受體不僅在中樞廣泛表達、在外周組織也有表達，并非只參與抑郁病理。沒有可靠的生物標記分類，kappa受體在整體病人到底起多大作用不清楚。同樣kappa受體激動多少、mu受體拮抗多少才能產(chǎn)生足夠窗口？拮抗99%和50%對藥物選擇性要求完全不同、得到的治療窗口也可以差出幾十倍。丁丙諾啡和Samidorphan都是嗎啡類似物，雖然對Kappa、mu受體活性不同、但對其它類似受體的選擇性不會非常高。在如此復雜環(huán)境下簡單減法顯然難當重任。

這可能也是為什么組合劑量（1/1毫克、2/2毫克）還低于丁丙諾啡的單方批準劑量（2毫克、和8毫克）。8毫克曾經(jīng)在早期試驗中使用過、但三期最大劑量是2毫克。雖然低劑量保證了安全性、但即使試驗假說正確也不可避免地損失了療效。所以廠家被迫采用FDA并不完全認同的技術擴大療效信號，如用平均分值代替單個時間點分值、用簡化評價方法取代通用評分方法、采用SPCD消除安慰劑效應等。丁丙諾啡雖然是作為戒毒藥物上市、但本身也存在依賴性。而現(xiàn)在美國處方藥濫用是個十分敏感的話題，這令這個產(chǎn)品生存更加困難。

這個申請和上個月Trevena止痛藥物oliceridine的申請有諸多相似之處。二個公司都宣稱過去與FDA的會議非常積極、但后來FDA公布的文件顯示并非完全如此。在外部專家組評審前兩天，F(xiàn)DA內(nèi)部專家都給出負面評價，當然最后專家組也都反對上市。FDA對ALKS-5461四個主要注冊臨床結(jié)果的評價與廠家存在重大分歧，兩個廠家認為陽性的試驗FDA存疑、兩個廠家承認失敗的臨床FDA認同。同樣類似的是這兩個產(chǎn)品的開發(fā)策略，都是改進已有藥物的缺點、也都是針對十分復雜的疾病。老藥新用是一個有用的策略，因為受專利期（約20年）限制很多藥物的價值未能充分挖掘，但遺憾的是這個策略并不最適合抑郁、止痛這種復雜疾病。如果業(yè)界只是在主流技術無效的領域才想起老藥新用策略，這將不是最后的一槍。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★