配體效率遭到質(zhì)疑

2018年11月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近都柏林大學(xué)退休教授Peter Kenny在Chemrxiv發(fā)表一篇文章質(zhì)疑配體效率（LE）概念。他不僅質(zhì)疑了分子量和clogP在評估化合物風(fēng)險(xiǎn)中的作用、指出通過相關(guān)性研究得出的關(guān)聯(lián)程度通常都有水分，更嚴(yán)重的是他質(zhì)疑LE本身缺少熱力學(xué)支持。最核心的質(zhì)疑是由結(jié)合常數(shù)衍生的自由能變化與參考狀態(tài)有關(guān)，所以會因?yàn)閰⒖紶顟B(tài)的不同而不同，這令LE作為評價(jià)優(yōu)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)失去了信譽(yù)。他說了一句扎心的話：“In thermodynamic analysis, a change in perception resulting from a change in a standard state definition would generally be regarded as a serious error rather than a penetrating insight.”

【藥源解析】：藥物的使用要平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，藥物的發(fā)現(xiàn)（或者叫藥物優(yōu)化）也同樣需要平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。最終上市藥物需要療效大于副作用，但因?yàn)閭惱砗统杀驹虿荒苊總€化合物都到三期臨床去發(fā)現(xiàn)療效和副作用，研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要用更容易得到的指標(biāo)層層篩選大量化合物以挑出最可能成功的候選藥物。對于確證靶點(diǎn)來說療效基本可以由活性和靶標(biāo)組織的自由藥物濃度預(yù)測，但藥代、副作用、尤其是脫靶副作用在早期難以預(yù)測。所以以RO5規(guī)則為代表的藥物化學(xué)規(guī)則利用理化性質(zhì)在一定程度上預(yù)測這些風(fēng)險(xiǎn)，分子量和脂溶性（logP）是兩個公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。這兩個指標(biāo)是否能夠預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)不是今天要講的主要內(nèi)容，有興趣的讀者可以看看最近有關(guān)這個話題的討論（點(diǎn)擊）。

這篇文章主要質(zhì)疑的是LE。藥物設(shè)計(jì)的主要目標(biāo)之一是增加活性，但通過不同化學(xué)修飾增加活性引入的風(fēng)險(xiǎn)是不同的，所以Andrew Hopkins最早提出了LE的概念。LE的定義是結(jié)合自由能變化除以分子中重原子個數(shù)（deltaG/HA），所以同樣活性重原子個數(shù)少的化合物分子效率更高。還有一個相關(guān)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)叫LipE,評價(jià)脂溶性增加對活性改進(jìn)的效率。這是現(xiàn)在藥物化學(xué)中化合物優(yōu)化的常見指標(biāo)、尤其在優(yōu)化過程漫長的基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）中是個核心指標(biāo)，以避免當(dāng)活性達(dá)到藥物標(biāo)準(zhǔn)時分子已經(jīng)胖的沒了模樣。

但LE的主要成分、即藥物與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合的自由能變化（deltaG）是結(jié)合常數(shù)(Kd)的一個衍生參數(shù)，Kd可以通過實(shí)驗(yàn)測定。這個自由能變化不是你實(shí)驗(yàn)中10 uM藥物與10 nM蛋白結(jié)合后系統(tǒng)的自由能變化，而是根據(jù)這個平衡外推到在濃度為1 M無窮大容量這個假想狀態(tài)下1摩爾藥物與1摩爾蛋白結(jié)合后系統(tǒng)的自由能變化。這個1 M濃度叫做參考狀態(tài)，而這個狀態(tài)的選擇是沒有根據(jù)的，如同一天可以有24小時、也可以有37小時。如果把參考狀態(tài)選在其它濃度，同樣活性的藥物與同一蛋白的結(jié)合自由能不同、LE也就不同（一個合格的化學(xué)家至少重原子數(shù)不應(yīng)該數(shù)錯）。假如一個系列三個重原子分別為10、20、30個的化合物的實(shí)驗(yàn)測定Kd分別為1 mM、1 uM、1 nM，如果參考狀態(tài)選在1 M三個化合物的LE都是0.3。但如果參考狀態(tài)選在0.1 M三個化合物的LE分別為0.20、0.25、0.27,而如果參考狀態(tài)選在10 M, 三個化合物的LE分別為0.40、0.35、0.33。如果你用LE評價(jià)優(yōu)化質(zhì)量這里面的問題一目了然。

當(dāng)然這并不是說只要改進(jìn)了活性怎么折騰都無所謂，作者也說平衡活性優(yōu)化過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素這個概念本身沒錯、問題是LE是個錯誤的評價(jià)指標(biāo)。他提出用測量pKd與根據(jù)SAR趨勢預(yù)測pKd之差（因?yàn)橄鄿p所以消除了參考狀態(tài)的影響）作為評價(jià)一個化合物是否擊敗平均趨勢的指標(biāo)、進(jìn)而評價(jià)優(yōu)化效率。這些指標(biāo)都是在藥物發(fā)現(xiàn)最早階段有一定用途，到了后期就應(yīng)該積累了足夠的活性、毒性SAR信息、而不必依賴這些地?cái)傊笜?biāo)，畢竟阿司匹林和萬古霉素雖然長相如同來自兩個世界但都是治病救人的良藥。這篇文章顯示在藥物發(fā)現(xiàn)的漫長過程中科學(xué)技術(shù)和執(zhí)行策略的重要性和復(fù)雜性，即便活性這樣最基本的概念也有被誤用的風(fēng)險(xiǎn)。

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